Gesundheit : Das Weiße vom Ei

Nicht auf die Gene kommt es an, sondern auf die Eiweiße – wie Forscher unsere Proteine entschlüsseln wollen

Elke Binder

Eiweiße sind überall – und für nahezu alles zuständig. Sie transportieren den Sauerstoff im Blut, sie arbeiten in den Muskeln, sie kontrollieren den Stoffwechsel und vieles mehr: Kurzum, sie halten den menschlichen Organismus in Betrieb.

Eiweiße (Fachsprache: Proteine) werden mit Hilfe der Gene gebaut – die Gene sind die Blaupause für die Proteine. Die vollständige Entzifferung des Genoms wurde vor zwei Wochen in Washington gefeiert. Was also liegt näher, als nun das Proteom, die Gesamtheit aller Proteine, zu bestimmen?

Tatsächlich hat die Post-Genom-Ära längst begonnen. Vor zwei Jahren haben Proteinforscher aus den USA, Japan und Europa „Hupo“ gegründet: die Humane Proteom-Organisation – so wie Genforscher vor 15 Jahren „Hugo“, die Genomorganisation.

Auch auf das Proteom setzen die Wissenschaftler große Hoffnungen. So soll es etwa helfen, neue Medikamente zu entwickeln. Denn da Proteine unerlässlich für die meisten Vorgänge in unserem Körper sind, spielen sie auch bei vielen Krankheiten eine wichtige Rolle – als defekte, fehlende oder zu viele Proteine. Auf der Liste der Proteinforscher stehen die großen Krankheiten der Menschheit: Krebs, Malaria, Alzheimer, Parkinson und dergleichen mehr.

Was ist dabei realistisch, was ist Utopie? Um diese Frage zu beantworten, haben die Erforscher des Proteoms ihr Feld kürzlich im Fachblatt „Nature“ abgesteckt. „Die Möglichkeiten der Proteomik sind gewaltig – aber auch die Herausforderungen“, schreibt Hupo-Präsident Sam Hanash von der University of Michigan.

So lautete das Motto der ersten Konferenz der vereinigten Hupo-Forscher auch: „Genes were easy“ – die Gene waren einfach. Denn die Proteine sind den Genen in Zahl, Vielfalt und Vernetzung weit überlegen. Der Mensch hat 30000 Gene – die Zahl der Proteine geht dagegen in die Hunderttausende. Schlimmer noch: „Man kann eigentlich überhaupt keine genaue Zahl angeben“, sagt Udo Heinemann, Proteinforscher am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in Berlin. Wie kann das sein? Schließlich sind Proteine die Produkte der Gene. Es sollte also genauso viele verschiedene Proteine wie Gene geben. Doch das Dogma der frühen Genetik „ein Gen – ein Protein“ ist längst überholt. Denn die Bauanleitung für ein Protein ist auf einem Gen in Abschnitten angeordnet, sie ist gestückelt. Um ein Protein herzustellen, fertigt die Zelle zunächst eine Kopie von dem Gen an, die Boten-RNA. Sie dient als Blaupause für den Bau des Proteins.

Zunächst wird die Boten-RNA jedoch von Enzymen, den Zellwerkzeugen, in seine Abschnitte zerlegt – und wieder zusammengefügt. Das Entscheidende dabei: Die Stücke können verschieden miteinander kombiniert werden. „Ein Gen kodiert deshalb nicht nur ein, sondern vielleicht zehn, 20 oder sogar 50 Proteine“, sagt Friedrich Lottspeich, Präsident der Deutschen Gesellschaft für Proteomforschung am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried.

Das hat eine wichtige Folge: „Es ist prinzipiell nicht möglich, aus der Buchstabenfolge eines Gens die Struktur seines Produkts, des Proteins, abzuleiten“, sagt Lottspeich. Dafür gibt es allerdings noch weitere Gründe. Die Zelle baut ein Protein, indem es nach Vorgabe der Boten-RNA zunächst nur Aminosäuren aneinander reiht. Diese Kette faltet sich jedoch noch zu einer räumlichen Struktur auf. Das entstehende Protein kann lang und stabförmig, gedrungen und kugelförmig, groß oder klein sein. Welche dieser Formen es annimmt, hängt nicht allein von der Abfolge der Aminosäuren ab, sondern auch von der Umgebung. Und den Einfluss des Zellmilieus kann man letztlich nicht vorhersagen.

Damit der Probleme noch immer nicht genug: Ist ein Protein erst einmal so weit fertig, wird es „veredelt“: Es werden Teile umgebaut, Stückchen abgeschnitten und Zuckermoleküle oder Phosphatgruppen angehängt. „Das so veränderte Protein kann dann ganz andere Eigenschaften als das Ausgangsprotein haben“, sagt Heinemann.

Es bleibt den Forschern also nichts anderes übrig, als sich Protein für Protein vorzuknüpfen. „10000 Proteine in zehn Jahren“ lautete die Devise der „Hupo“-Gründer. Was nach wenig klingt, ist in der Tat ein ungeheuer ehrgeiziges Projekt: Denn die komplizierte räumliche Struktur der Proteine können die Forscher nur mittels aufwändiger Verfahren bestimmen. Über die teure Technologie verfügen nur wenige spezialisierte Labors. Für ein Protein brauchen die Forscher dann im Schnitt mehrere Monate.

Eine Beschleunigung ist nicht in Sicht. Eine Automatisierung, durch die auch erst die schnelle Entzifferung des Genoms möglich wurde, ist für die Strukturaufklärung des Proteoms „nur begrenzt möglich“, sagt Heinemann. „Um ein neues Medikament zu entwickeln, müssen wir aber einen Angriffspunkt und somit die genaue Struktur des Zielproteins kennen.“

Proteomik ist jedoch noch viel mehr – und noch viel komplizierter. Die Forscher untersuchen auch die Verteilung der Proteine im Körper. Denn die Zellen verschiedener Gewebe haben nicht die gleiche Proteinausstattung. Immerhin ist es schon begrenzt möglich, ein solches „Proteinprofil“ einer Zelle zu bestimmen.

Innerhalb einer Zelle treten die Proteine zudem miteinander in Wechselwirkung. „Wer mit wem?“ ist dabei die Frage. Tatsächlich haben Forscher für die einzellige Bäckerhefe nicht nur ein Proteom, sondern auch schon ein „Interaktom“ bestimmt. Zwischen 6000 Proteinen haben sie 14000 Verbindungen gefunden – ein dichtes und wirres Netzwerk. „Einen Organismus können wir nur verstehen, wenn wir dieses Netzwerk verstehen“, sagt Lottspeich.

Leider ist das Ganze aber nicht stabil, sondern dynamisch. Ständig werden Proteine auf- und abgebaut; Veränderungen an einer Stelle im Proteinnetzwerk haben Auswirkungen auf andere. Alle Beschreibungen des Proteoms können deshalb immer nur eine Momentaufnahme sein. „Das eine, einzige Proteom gibt es einfach nicht“, sagt Lottspeich. So wird es wohl auch nicht den einen Tag in der Zukunft geben, an dem die Entschlüsselung des Proteoms – wie die des Genoms – im Weißen Haus gefeiert wird.

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