Gesundheit : Die Saubermänner

Zwei Israelis und ein Amerikaner haben herausgefunden, wie Protein-Abfälle im Körper entsorgt werden

Hartmut Wewetzer

Wenn es um das Wiederverwerten von Müll geht, macht uns Deutschen niemand etwas vor. Nirgendwo wird der Abfall so akribisch getrennt und so penibel auf das Recycling geachtet. Nirgendwo? Doch die Natur war schneller. Sie hat das perfekte System einer ressourcenschonenden Müllabfuhr entwickelt – vor Hunderten von Millionen Jahren. In jeder unserer Billionen von Körperzellen arbeitet dieses „Duale System“ pausenlos. Seine Entdeckung wird nun mit dem Chemie-Nobelpreis 2004 ausgezeichnet.

Aaron Ciechanover, Avram Hershko und Irwin Rose beschäftigten sich Anfang der 1980er-Jahre mit dem Energie verbrauchenden Abbau von Eiweißen (Proteinen) in der Zelle. Dabei stießen sie auf ein unbekanntes Protein, das im Zentrum dieser Prozesse steht. Weil es in allen kernhaltigen Zellen vorkommt, taufte man es Ubiquitin (von lateinisch ubique, „überall“). Pilze, Pflanzen, Fische, Insekten, Menschen – alle brauchen Ubiquitin.

Ubiquitin, ein zierliches Protein, das aus einer Kette von nur 76 Aminosäuren besteht, ist die Müllabfuhr der Zelle. Und es ist alt, sehr alt. Das Ubiquitin des Menschen und das des Hefepilzes unterscheidet sich nur durch drei Aminosäuren. Und das, obwohl sich die Wege unserer Vorfahren von denen der Hefe vor einer Milliarde Jahre trennten.

Was macht das Ubiquitin so unentbehrlich? Das Protein dient als „Etikett“ für jene Eiweißstoffe, die von der Zelle abgebaut werden. Ein Protein, an das sich Ubiquitin geheftet hat, hat den „Kuss des Todes“ empfangen, wie die Schwedische Akademie der Wissenschaften in ihrer Begründung schreibt.

Oft hat sich eine ganze Kette von Dutzenden von Ubiquitin-Molekülen an den Todeskandidaten geheftet. Und dann folgt der letzte Akt. Das markierte, zum Abbau bestimmte Eiweiß wandert in den „Müllschlucker“ der Zelle, wissenschaftlich Proteasom genannt. Das Proteasom ist eine Röhre, die aus Dutzenden von Proteinen zusammengesetzt ist. Eine menschliche Zelle hat an die 30000 Proteasomen.

Nachdem das Ubiquitin-Etikett von dem Eiweiß abgelöst wurde, verschwindet es in die Röhre. Dort wird es durch molekulare Scheren zerschnitten. Am Ende entstehen Proteinschnipsel – Peptide –, die wiederverwertet werden. Der Kreislauf hat sich geschlossen. Damit das Ubiquitin seine Arbeit tun kann, braucht es Helfer. Ein ganzes Sytem weiterer Eiweißmoleküle unterstützt es, genannt E1- bis E3-Enzym. E1 aktiviert Ubiquitin, E2 übernimmt es und erlaubt die Ankopplung an das zu verschrottende Protein. E3 schließlich hat die wichtigste Aufgabe: zu erkennen, welches Eiweiß für die Müllabfuhr Ubiquitin freigegeben werden soll. Aus diesem Grund gibt es mehrere hundert verschiedene dieser E3-Enzyme. Denn es gilt, aus den zigtausenden verschiedenen Proteinen der Zelle genau jene herauszufinden, die ausgemustert werden sollen.

Dass die Zelle einen enormen Aufwand bei der Protein-Müllabfuhr betreibt, hat einen einleuchtenden Grund. Intakte Proteine sind lebenswichtig. Ohne diese molekularen Handwerker und Bauteile kann sie nicht existieren. Das Ubiquitin-System hat dabei zwei Hauptaufgaben:

– Qualitätskontrolle. Proteine sind meist kompliziert gefaltete Gebilde. Sie unterliegen deshalb einer rigorosen Qualitätskontrolle. Bis zu 30 Prozent aller neu montierten Eiweiße werden wegen Mängeln gleich wieder aussortiert und wandern ins Proteasom.

– Steuerung des Lebens. Ubiquitin ist in wichtige Prozesse der Zelle eingebunden. Teilung, Stoffwechsel, Reparatur des Erbguts, Justierung der Körperabwehr – bei all diesen Vorgängen müssen Proteine markiert und verdaut werden.

Es verwundert nicht, dass Störungen des Ubiquitin-Systems auch bei vielen Krankheiten beteiligt sind, etwa bei Krebs, Mukoviszidose und bei extremer Abmagerung. Beispielhaft ist die Infektion von Zellen der Gebärmutterhals-Schleimhaut mit Papillomaviren. Diesen Viren gelingt es, ein E3-Enzym so umzuprogrammieren, dass fortan ein wichtiges Anti-Krebs-Wächterprotein der Zelle komplett mit Ubiquitin markiert („ubiquitinisiert“) und abgebaut wird. Dadurch steigt das Tumorrisiko.

Aber es gibt auch erste Versuche, den Ubiquitin-gesteuerten Abbau von Eiweißen für die Behandlung von Krankheiten zu benutzen – meist gegen Krebs. Verschiedene Firmen arbeiten an Proteasom-Blockern, also an Medikamenten, die den Müllschlucker der Zelle verstopfen. Das führt dazu, dass Teilungsprozesse erschwert werden, die Zelle „in ihrem Müll erstickt“ und ein Selbstmordprogramm startet. Auf diesem Prinzip basiert der Wirkstoff Bortezomib (vermarktet als „Velcade“). Es wird bei Knochenmarkkrebs erprobt. Bei 40 Prozent der Patienten schlägt die Behandlung an.

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