Gesundheit : Kontrolleure der Erbsubstanz

Chemische Markierungen entscheiden, welche Gene aktiv sind und welche nicht – Mediziner möchten das zur Therapie von Krebs nutzen

Thorsten Braun

In den vergangenen Jahren hat eine kleine Revolution die Biologie erfasst. Ihre Kernaussage: Die Gene alleine reichen nicht aus, um das Geschehen in der Zelle zu verstehen. Ein zusätzliches epigenetisches Programm kontrolliert die genetische Information und bestimmt, welche Gene zu welchem Zeitpunkt in der Zelle abgelesen werden.

Die Überraschung dabei: Die gleiche DNS, die die Gene beherbergt, speichert auch das übergeordnete Programm. In der DNS reihen sich wie auf einer Perlenschnur die Basen Adenin, Cytosin, Guanin und Thymin auf. Ihre Abfolge in den Genen ist genau definiert und bestimmt die Struktur der Proteine, den Arbeitspferden der Zelle.

Einer Kleinigkeit jedoch hatte die Wissenschaft bisher kaum Bedeutung zugemessen: Zwar ist die Basenabfolge der DNS festgeschrieben und wird normalerweise von Generation zu Generation unverändert weitervererbt, doch enthält die DNS noch einen variablen Anteil.

An einem kleinen Teil ihrer Cytosin-Bausteine können zusätzliche Methylgruppen gebunden werden; im Fachjargon heißt dieser Vorgang „Methylierung“. Die molekularen Markierungen bestehen aus einem Kohlenstoff- und drei Wasserstoffatomen. Sie häufen sich bevorzugt an den Promotoren – kurzen DNS-Abschnitten, die unmittelbar vor den Genen angesiedelt sind. Die Folge: Das Gen wird ausgeschaltet und kein neues Protein mehr hergestellt.

Fehlerhafte Muster

Die Zelle besitzt jedoch die Möglichkeit, die Markierungen wieder zu entfernen und das Gen zu reaktivieren. Mit Hilfe der Markierungen kann die Zelle gezielt ein Muster anlegen, das darüber entscheidet, welche Gene an- und welche ausgeschaltet bleiben. So verwundert es kaum, dass jede Zellsorte ein speziell auf ihre Bedürfnisse zugeschnittenes Methylierungsmuster aufweist. Die Sache hat nur einen Haken: Die Muster werden bei der Zellteilung nicht immer fehlerfrei weitergegeben.

„Das kann eine Kaskade in Gang setzen, an deren Ende Krebs steht“, sagt Heinrich Leonhardt, Professor für Molekulare Humanbiologie in München. In Mäusen hat er kürzlich gezielt Methylierungsmuster verändert, um Krebs auszulösen. Die Wahl fiel auf die Maus, da für ein solches Experiment der Mensch als Testobjekt nicht in Frage kommt. Die kleinen Nagetiere weisen noch eine Reihe weiterer Vorteile auf: Sie vermehren sich schnell, brauchen wenig Platz und sind genetisch leicht zu manipulieren.

Ähnlich wie humane Zellen besitzen Mäusezellen Werkzeuge, die ihnen dabei helfen, die Markierungen im Erbgut anzubringen. Eines davon ist das Protein „Dnmt1“ – eine DNS-Methyltransferase, die in jeder Zellteilungsrunde den Bestand der Methylierungsmuster sichert. Leonhardt manipulierte das Erbgut seiner Mäuse so, dass ihre Zellen nur noch ein Zehntel der normalen Menge an Dnmt1 produzieren. Das bleibt nicht ohne Konsequenzen, sagt Leonhardt: „Durch die Bank wird die gesamte DNS nicht mehr ausreichend methyliert.“

Obwohl die Mäuse ohne erkennbare Defekte geboren werden und lediglich etwas kleiner als ihre normalen Artgenossen sind, entwickeln 80 Prozent von ihnen schon im Alter von vier bis acht Monaten aggressive Tumoren, so genannte T-Zell-Lymphome. Eine genauere Analyse der Tumorzellen zeigte, dass die Untermethylierung zu einer Destabilisierung ihres Erbguts geführt hatte – in fast allen lag einer der Erbgutträger, das Chromosom 15, statt in den üblichen zwei Kopien in dreifacher Ausfertigung vor. Fatalerweise enthält gerade dieses Chromosom ein krebsförderndes Gen: das Onkogen „c-myc“.

Zellen mit drei Kopien von c-myc können sich dadurch schneller teilen und erhalten einen Wachstumsvorteil gegenüber den Zellen mit zwei Kopien. Aber nicht nur in den Tumorzellen von Leonhardts Mäusen tritt das Onkogen verstärkt auf, sondern auch humane Lymphome bilden es in größerer Dosis. Leonhardt: „Es spricht nichts dagegen, dass unsere Daten auf den Menschen übertragbar sind“.

„Vor allem in späten Krankheitsstadien von Krebs scheint die Unterversorgung mit Methylgruppen ein generelles Phänomen zu sein“, sagt Jörn Walter, Genetikprofessor an der Universität Saarbrücken. Aber auch ein Überschuss an Methylgruppen kann Krebs auslösen. „In vielen Krebsarten finden sich Gene, die übermethyliert sind“, so Walter. Meist sind es krebshemmende Tumorsuppressor (TS)-Gene, die dadurch deaktiviert werden. Sie fungieren als molekulare Wächter im Zellzyklus. Produziert die Zelle nicht mehr genügend Tumorsuppressoren, steigt die Gefahr, dass ihr Wachstum immer stärker außer Kontrolle gerät.

Epigenetische Störungen können fatale Folgen haben. Doch es gibt einen Hoffnungsschimmer: „Sie sind im Prinzip umkehrbar“, sagt Frank Lyko, Leiter der Arbeitsgruppe Epigenetik am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg. Um sie aufrecht zu erhalten, braucht es als aktiven Mechanismus die DNS-Methylierung.

Sie ist für Lyko ein wichtiger Ansatzpunkt für eine fundamental neue Krebstherapie: „Wenn wir eine Substanz fänden, die die Übermethylierung der TS-Gene rückgängig macht, könnten wir Tumorzellen umprogrammieren.“

Im Mittelpunkt seiner Überlegungen: die Methyltransferase Dnmt1 – sie ist nach heutigem Kenntnisstand für die Mehrheit der Epimutationen verantwortlich und müsste mit einem Wirkstoff gezielt blockiert werden. In der Maus und in humanen Zellen gelang das bereits. Leider ist die dabei eingesetzte Verbindung 5-Azacytidin hoch toxisch und wenig spezifisch.

Lyko will sie nun so modifizieren, dass sie ihre Giftigkeit verliert und nur von Krebszellen aufgenommen wird. Dabei hilft ihm der Computer: Auf dem Bildschirm kann Lyko die Struktur von Dnmt1 dreidimensional darstellen. Und nur eine Substanz, deren virtuelle Struktur sich passgenau in die der Methyltransferase fügt, untersucht er im Labor weiter.

Der erste Erfolg dieser Methode hat sich schon eingestellt: Ein am Bildschirm entworfener Abkömmling von 5-Azacytidin unterband in Tumorzellen die DNA-Methylierung. In absehbarer Zeit allerdings, davon ist der Wissenschaftler überzeugt, werden epigenetisch wirksame Medikamente alleine Krebs nicht vollständig heilen. Lyko: „Aber sie könnten die bisherigen therapeutischen Konzepte sinnvoll unterstützen.“

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