Arzneimittel : Trigger bei Heparin-Todesfällen bestätigt

28.04.2008 09:41 UhrVon Rachel Courtland

Verunreinigung setzte quasi-allergische Reaktion in Gang.

Wissenschaftler berichten, dass ein Kontaminationsstoff, der in verunreinigtem Heparin, dem Blutverdünner, der mit dutzenden Todesfällen in Verbindung gebracht wurde, allein ernste Nebenwirkungen triggern kann.

In einer Studie bestätigten die Wissenschaftler das Vorhandensein einer mehrfach sulfatierte Chondroitinsulfat genannten Chemikalie in einer verdächtigen Charge Heparin (1). Eine weitere Untersuchung ergab, dass die Chemikalie in Schweinen dieselben Symptome zu triggern scheint, die bei Patienten, die mit dem kontaminierten Medikament behandelt wurden, beobachtete wurden (2).

"Wir zeigten, dass das kontaminierte Heparin Entzündungskaskaden aktiviert, was schwere allergische Reaktionen und niedrigen Blutdruck verursacht", sagt Ram Sasisekharan vom Massachusetts Institute of Technology in Cambridge, der beide Studien leitete.

Die Resultate stützen die Ergebnisse der US Food and Drug Administration, die die Möglichkeit untersucht hatte, dass mehrfach sulfatiertes Chondroitinsulfat für mindestens 62 Todesfälle in den USA seit November letzten Jahres verantwortlich sein könnte. Am Montag hatte die FDA verlautbart, dass das kontaminierte Heparin in zehn weitere Länder geliefert worden war. Eine Untersuchung des Heparin-Lieferanten Changzhou SPL, China, und angeschlossener Lieferanten in den USA dauert an. Baxter International, die das Medikament in einigen frühen Fällen geliefert hatten, rief seine Heparin-Produkte Ende Februar zurück.

Aufdecken der Struktur

Um die Zusammensetzung des verunreinigten Heparins zu untersuchen, ließen Sasisekharan und seine Kollegen die Proben trockengefrieren und nutzen anschließend Kernspinresonanz, um die chemische Struktur zu analysieren. Mehrfach sulfatiertes Chondroitinsulfat ist, wie Heparin, ein komplexes Zuckermolekül, weshalb es nicht möglich war, beides zum Zuge normaler Sicherheitstests zu unterscheiden.

Heparin stammt aus den Eingeweiden von Schweinen. Während der Kontaminationsstoff aus chemischen Komponenten tierischer Knorpel entstehen kann, schreiben die Wissenschaftler, es sei "höchst unwahrscheinlich", dass es auf natürlichem Weg entstand. Wie genau die Chemikalie in den Herstellungsprozess des Heparins gelangte, ist unklar.

Die zusätzlichen Informationen zur Struktur könnten dazu beitragen, Screeningtests für den Kontaminationsstoff zu verbessern, so Sasisekharan.

Nebenwirkungen

In einer weiteren Arbeit untersuchte ein anderes Team unter der Leitung von Sasisekharan die biologischen Auswirkungen von mehrfach sulfatiertem Chondroitinsulfat. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass sowohl das verunreinigte Heparin wie auch eine reine, synthetisch hergestellte Form des Kontaminationsstoffs Enzyme triggert, die mit der Blutgerinnung in Zusammenhang stehen. Der Kontaminationsstoff scheint darüber hinaus zwei potente Substanzen zu produzieren, die die Ausschüttung von Histamin triggern, was die berichteten allergischen Reaktionen erklären würde.

Tests mit Schweinen schienen diese Ereigniskette zu bestätigen. Tiere, denen der synthetische Kontaminationsstoff oder das verunreinigte Heparin intravenös verabreicht wurde, zeigten binnen Minuten unerwünschte Reaktionen. Die Herzfrequenz stieg, Blutdruck und Körpertemperatur sanken.

Auch wenn die Ergebnisse hinweisend sind, warnen einige, dass es zu früh sei sicher zu sagen, dass mehrfach sulfatiertes Chondoitinsulfat für die Todesfälle verantwortlich ist. "Es ist sicher noch nicht bewiesen, doch alles ist konsistent mit einem Szenario, indem der Kontaminationsstoff verantwortlich ist", sagt der Chemiker Jeremy Berg, Direktor des National Institute of General Medical Science in Bethesda, Maryland.

(1) Guerrini, M., et al. Nat. Biotech. 26, doi:10.1038/nbt1407 (2008).
(2) Kishimoto, T.K. et al. New England Journ. Med. 358, doi:10.1056/NEJMoa0803200 (2008).