Genetik: Ausschalten eines Gens verlängert das Leben von Mäusen mit ALS

Das Ausschalten eines einzelnen Gens verdoppelt die Lebensspanne von Mäusen mit amytropher Lateralsklerose (ALS) nahezu, was nahe legt, dass das Gen eines Tages in der Therapie des Menschen eine entscheidende Rolle spielen könnte. ALS ist eine neurodegenerative Erkrankung, bei der die motorischen Funktionen schrittweise verloren gehen. Die meisten Patienten sterben 3-5 Jahre nach Diagnosestellung. Es gibt keine Heilung und das einzige verfügbare Medikament, Riluzole, verlangsamt den Verlauf lediglich um einige Monate. Mäuse entwickeln ALS-Symptome, wenn eine Mutation des Gens mit der Bezeichnung SOD1 vorliegt - eine Mutation, die 1-2 Prozent aller ALS-Fälle beim Menschen verursacht. Forschungen auf der Grundlage dieses Tiermodells legen nahe, dass Reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die Zellschäden verursachen können, ebenfalls involviert sind. Es ist bekannt, dass zahlreiche Proteine sowohl im Körper des Menschen als auch bei Mäusen im Zuge ihrer normalen Funktion Reaktive Sauerstoffspezies produzieren. John Engelhardt und seine Kollegen von der University of Iowa beschäftigten sind mit zweien von ihnen - Nox1 und Nox2 - eingehender, um zu sehen, ob die Verringerung dieser Proteine den Verlauf der ALS verlangsamt. Und das tut es - sogar dramatisch. Das Team fand heraus, dass ALS-Mäuse, denen das Gen, das für Nox2 codiert, fehlt, weniger Reaktive Sauerstoffspezies produzieren und im Durchschnitt 229 Tage leben - 97 Tage länger als ALS-Mäuse mit normalen Nox2-Spiegeln (1). Das Ausschalten des Gens, das für Nox1 codiert, verlängert die Lebensspanne ebenfalls, jedoch nur um 33 Tage. Die Ergebnisse sind dennoch bemerkenswert, sagt Serge Przedborski, Neurologe an der Columbia University in New York, denn Nox1 wird zum Teil in Blutgefäßen exprimiert und es gibt Hinweise darauf, dass etwas in diesen Blutgefäßen passiert, dass Einfluss auf die Erkrankung hat. Eine Arbeit, die Przedborski im letzten Jahr veröffentlichte, zeigte ebenfalls, dass das Eliminieren von Nox2 das Leben von Mäusen mit ALS verlängert, der Effekt, der in dieser Arbeit nachgewiesen werden konnte, war jedoch sehr viel geringer: Die Mäusen überlebten lediglich 13 zusätzliche Tage (2). Die unterschiedlichen Ergebnisse könnten von den verschiedenen genetischen Backgrounds der untersuchten Mäuse herrühren, meint Engelhardt. Für Przedborski sind die neuen Ergebnisse ermutigend. Die relativ geringe Verlängerung der Lebensspanne, die sie entdeckt hatten, hatte sein Forschungsteam davon abgebracht auf Studien mit Menschen hinzuarbeiten. "Im Licht dieses Papers würde ich sagen, dass wir vielleicht falsch lagen", sagt er. Die neuen Ergebnisse ermutigen dazu, weiter nach Medikamenten zu suchen, die Nox2 beeinflussen, ergänzt er.

Dazu gelernt

Jeffrey Rothstein, Neurologe an der Johns Hopkins University in Baltimore, stimmt zu, dass die neuen Ergebnisse potenziell wertvoll bei der Entwicklung neuer Therapien sind, doch sollte man vorsichtig damit sein, von Mäusen auf Menschen zu schließen. Mehr als 100 Medikamente gegen ALS wurden bislang an Mäusen getestet, viele von ihnen erhöhten die Überlebensrate. Ungefähr ein Dutzend von ihnen wurde auch am Menschen getestet, doch bislang hat sich nur Riluzole als konsistent wirksam erwiesen. Und dann sind da noch die Erfahrungen, die man mit Minocyclin gemacht hat, einem Antibiotikum, das bei Mäusen besser wirkte als Riluzole, bei Menschen die Symptome jedoch verschlimmerte. Minocyclin dämpft die Aktivität von Mikrogliazellen. Nox2 wird ebenfalls von diesen Zellen exprimiert, erklärt Rothstein, und diese Erfahrung sollte bei allen Medikamenten, die die Expression von Nox2 reduzieren, als Warnhinweis gelten. Engelhardt stimmt dem zu. Minocyclin besitzt jedoch ein breites Wirkspektrum und ein Medikament, das auf ein einzelnes Gen zielt, könnte nicht dieselben Nebeneffekte haben. "Die Spezifität des Medikaments ist der Schlüssel", sagt er.

(1) Marden, J.J., et al. J. Clin. Invest doi:10.1172/JCI31265 (2007). (2) Wu, D.C., et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103 , 12132-12137 (2006).

Dieser Artikel wurde erstmals am 13.9.2007 bei news@nature.com veröffentlicht. doi: 10.1038/news070910-10. Übersetzung: Sonja Hinte. © 2007, Macmillan Publishers Ltd

Heidi Ledford