Genetik : Genetik von Krebsrezidiven aufgedeckt

Biologen haben den Ursprung und die Evolution einer Leukämieart bei Kindern zurückverfolgt, die die tödlichste ist, wenn sie rezidiviert.

Asher Mullard

Wissenschaftler haben entdeckt, dass Krebszellen, die Rezidive bei einer bestimmten Art der Leukämie im Kindesalter verursachen, oftmals bereits präsent sind, wenn die Erstdiagnose gestellt wird - eine Entdeckung, die zu effektiveren Behandlungsformen führen könnte.

Derzeitige Behandlungsformen der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) heilen mehr als 80% der Patienten; Kinder, die ein Rezidiv erleiden, haben jedoch nur eine 30-prozentige Chance auf Heilung (1).

Um zu untersuchen, warum die Erkrankung so häufig tödlich verläuft, wenn sie rezidiviert, sammelten Charles Mulligan vom St. Jude Children's Research Hospital in Memphis, Tennessee, und seine Kollegen Proben weißer Blutkörperchen von 61 Kindern mit ALL bei Diagnosestellung und zum Zeitpunkt, an dem das Rezidiv auftrat (2).

Als sie in beiden Probensets die copy number variations (Varianten von Genkopien) untersuchten, stellte das Team fest, dass nur 6% der Rezidive durch vollständig neue Krebszellen verursacht wurden. Bei 42% der Patienten mit Rezidiv waren die Zellen Abkömmlinge der Zellen, die bereits zur Diagnosestellung geführt hatten. Bei 52% der Patienten jedoch entstand das Rezidiv aus Abkömmlingen der ursprünglichen Krebszellen, die bei der Erstdiagnose nicht entdeckt worden waren.

Die Behandlung der ALL-Patienten hängt ab von den genetischen Tests der weißen Blutkörperchen und des Knochenmarks, die zur Einteilung in Risikogruppen genutzt werden. Die neue Arbeit deckt jedoch auf, dass einige Patienten möglicherweise gefährliche Krebszellen tragen, die nicht diagnostiziert werden.

"Diese Varianten sind bei der Erstdiagnose präsent - was besorgniserregend ist, denn es heißt, dass man sie dann bereits erfassen muss und nicht bis zum Rezidiv waren darf", erklärt Mulligan.

Er meint, dass sensitivere Detektionstechniken, mit denen sich seltene Varianten der Krebszellen erfassen lassen, die Behandlungsmöglichkeiten verbessern könnten.

Evolution einer Erkrankung

Diese Daten sind konsistent mit anderen Studien, die nahe legen, dass Krebstherapien als evolutionärer Mechanismus wirken können, der Krebszellen selektiert, die schwer zu behandeln sind. Im Fall von ALL stehen die unentdeckten Varianten möglicherweise ursprünglich nicht in Konkurrenz zur dominanten Population von leukämischen Zellen, wenn die Therapie diese dominanten Zellen jedoch abtötet, haben die Varianten eine Chance zu gedeihen.

Die Arbeit brachte ebenfalls einige unerwartete Ergebnisse zu Tage. Als das Team untersuchte, ob bestimmte copy number variations häufiger in Rezidiven auftreten als andere - was nahe legen würde, dass Krebszellen durch sie bessere Chancen haben, Therapien zu überleben -, fanden sie viele Genmutationen, von denen bisher nicht bekannt war, dass sie Krebszellen resistent für Medikamente machen.

"Es sind keine Resistenzgene, sondern Gene, die zur Lebensfähigkeit und Vitalität der Leukämie-Klone beitragen", sagt Co-Autor James Downing, ebenfalls am St. Jude Children's Research Hospital tätig.

Das Team untersucht nun, ob Mutationen einzelner Aminosäuren in Resistenzgenen wichtig für die Evolution von Krebszellen sind. Ihre ursprüngliche Arbeit, bei der größere DNA-Abschnitte untersucht wurden, hätte diese Mutationen nicht aufdecken können.

Fehlende Daten

Mel Greaves, der am Institute of Cancer Research in London über ALL arbeitet, sagt, es sei eine "elegante Studie", die das bislang klarste Bild der Rezidivierung zeichnet. Er weist jedoch darauf hin, dass wichtige klinische Daten nicht in die Studie einbezogen wurden, zum Beispiel, ob copy number variations mit dem Zeitraum in Verbindung gebracht werden können, den es braucht, bis der Krebs rezidiviert. Das Team "scheint seine Studie von klinischen Überlegungen getrennt zu haben", sagt er. "Ohne diese Daten ist die klinische Relevanz der Biologie unklar."

Downing erklärt jedoch, dass eine weitere Arbeit, die in einer der kommenden Ausgaben des New England Journal of Medicine publiziert werden wird, Ärzten helfen wird, abzusehen, ob eine bestimmte Behandlung bei dem jeweiligen Patienten erfolgreich sein wird.

(1) Einsiedel, H. G. et al. J. Clin. Oncol. 23, 7942-7950 (2005)
(2) Mullighan, C. G. et al. Science 322, 1377-1380 (2008)

Dieser Artikel wurde erstmals am 27.11.2008 bei news@nature.com veröffentlicht. doi: 10.1038/news.2008.1261. Übersetzung: Sonja Hinte. © 2007, Macmillan Publishers Ltd

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