Gentherapie: Erbgutschnipsel auf Abwegen

Als die US-Genetiker Andrew Fire und Craig Mello im Jahr 2006 mit dem Medizin-Nobelpreis ausgezeichnet wurden, war die Fachwelt sich einig: Die RNS-Interferenz, also das gezielte Abschalten von defekten Genen durch Einbringen von Ribonukleinsäure (RNS) in die Zelle, könnte die Medizin der Zukunft sein.

Doch die Entwicklung von Therapien durch „Stummschalten“ von Genen ist komplizierter als gedacht. Eine jetzt online im Fachblatt „Nature“ veröffentlichte Studie zeigt, dass bei der RNS-Interferenz Nebeneffekte auftreten, die die Forscher berücksichtigen müssen.

Nur acht Jahre bevor sie den Nobelpreis bekamen, hatten Mello und Fire an Fadenwürmern zeigen können, dass man die Wirksamkeit einzelner Gene durch RNS-Interferenz ausschalten kann. Im Jahr 2001 schaffte der deutsche Genetiker Thomas Tuschl, damals noch am Max- Planck-Institut in Göttingen, den Durchbruch bei dem Versuch, die Methode auch bei menschlichen Zellen anzuwenden. Denn die verfügen über komplexere Kontrollmechanismen als Fadenwurm-Zellen, weshalb sich die RNS nicht so einfach unkontrolliert in diese Zellen hineinschleusen ließ. Tuschl fand heraus, dass die RNS diese Barrieren durchdringen kann, wenn man sie in sehr kleine Schnipsel zerteilt – die „small interference RNA“, kurz und zu Deutsch siRNS. Diese winzigen Schnipsel schalten sich im Inneren der Zelle in den Prozess der Genexpression ein – und zwar in einem Moment, in dem die Boten-RNS eigentlich in Protein übersetzt werden sollte. Genau an dieser Stelle kann die siRNS die Wirkung bestimmter Gene ausknipsen, denn die meisten Gene wirken nur dadurch, dass sie die Produktion von Proteinen steuern (siehe Kasten). Auf diese Weise werden alle Lebensvorgänge in Gang gesetzt – von der Hormon-Ausschüttung über das Wachstum von Gefäßen bis hin zur Verschaltung von Gehirnzellen, durch die wir besser denken oder uns etwas merken können.

In aller Welt versuchen Wissenschaftler seither, die Methode zu verfeinern und für die Anwendung bei Patienten zugänglich zu machen. Thomas Tuschl entwickelt solche Therapien inzwischen an der Rockefeller Universität in New York. Sie alle hoffen, dass man mit Hilfe der siRNS-Therapie in Zukunft beispielsweise Krebs heilen kann, indem man Blutgefäße am Wachstum hindert, die einen Tumor mit Nährstoffen versorgen. Ähnlich ist der Ansatz bei der Therapie, mit der man eine bestimmte Form der Makula - Degeneration behandeln möchte. Bei dieser Augenerkrankung wachsen unter der Netzhaut fehlgeleitete Blutgefäße und bilden eine Wucherung, die die Netzhaut beschädigt. Zunächst schränkt ein zentraler gelber Fleck das Sichtfeld der Betroffenen ein – in schweren Fällen erblinden sie. In klinischen Studien, bei denen Patienten mit Makula Degeneration RNS-Schnipsel ins Auge injiziert wurden, konnte die Wucherung tatsächlich teilweise gestoppt werden. Die RNS-Abschnitte schalten also offenbar genau die Gene aus, die das Gefäßwachstum unter der Netzhaut steuern.

Doch die neue Studie aus den USA zeigt jetzt erstmals, dass der Weg, auf dem die RNS-Schnipsel ihr Ziel erreichen, ein anderer sein könnte, als bisher vermutet.

Die Forscher von der Universität Kentucky lösten bei Mäusen durch Laserbestrahlung das Wachstum von Gefäßzellen aus, ähnlich denen, die beim Menschen die Makula-Degeneration hervorrufen. Im Labor brachten sie nun RNS-Schnipsel mit den Gefäßzellen zusammen und beobachteten die verschiedenen Effekte. Dabei stellten sie fest, dass die RNS-Schnipsel ihre Wirkung hauptsächlich dadurch entfalteten, dass sie sich außen an einen Rezeptor namens TLR3 hefteten. An so einem Rezeptor wirken die RNS-Schnipsel aber nicht spezifisch und nicht passgenau auf das Gensegment, auf das sie von den Forschern angesetzt wurden. Der Effekt läuft hier auf einer sehr viel breiteren Ebene ab. „Auf diese Weise könnte die siRNS das Wachstum von Blutgefäßen auch in Bereichen hemmen, in denen das nicht erwünscht ist“, schreiben die Forscher um Jayakrishna Ambati in ihrer Veröffentlichung.

In dem Mäuseversuch unterstützte diese unspezifische Wirkungsweise auf die Gene in der Zelle zwar den Heilungserfolg – doch in anderen Fällen könnten unerwünschte Effekte auftreten. „Deshalb müssen solche Nebenwirkungen bei der Entwicklung von Therapien auf der Grundlage von RNS-Interferenz von Anfang an berücksichtigt und, sofern nötig, ausgeschlossen werden,“ sagte Thomas Meyer vom Max-Planck-Institut für Infektionsbiologie in Berlin dem Tagesspiegel. Er erforscht an seinem Institut, wie sich Grippeviren mit RNS-Interferenz unschädlich machen lassen. Dabei zielen die Forscher auf die Prozesse in Körperzellen ab, mit deren Hilfe sich die Viren vermehren. „Im Kampf gegen gefährliche Influenzaviren, gegen die bei Eintreten einer Pandemie noch kein Impfstoff verfügbar ist, wäre das ein viel versprechender Ansatz“, sagte Meyer.

Dass im Rahmen einer siRNS-Therapie Nebeneffekte auftreten, die sich im einen Fall als hilfreich, im anderen Fall als schädlich erweisen könnten, ist für den Infektionsbiologen wenig überraschend. „Es war bereits bekannt, dass die kleinen RNS-Schnipsel auf eine Reihe unterschiedlicher Rezeptoren der menschlichen Zelle einwirken können.“ Das Neue sei, dass die Kollegen aus den USA zum ersten Mal zeigen konnten, dass die indirekte, unspezifische Wirkung bei der RNS-Interferenz den eigentlich gewünschten Effekt stark überlagern kann. Allerdings lasse der jetzt erschienene „Nature“-Artikel noch viele Fragen offen, insbesondere zur Aufklärung der zugrunde liegenden molekularen Prozesse des Therapieerfolges wie auch zur Übertragbarkeit der Maus-Experimente auf den Menschen.

Ungeachtet dessen geht Thomas Meyer davon aus, dass zukünftige Anwendungen der RNS-Interferenz im Vergleich zu Therapien mit herkömmlichen Arzneimitteln exakter und in ihren Nebenwirkungen besser kontrollierbar sein werden. Viele gute Medikamente wirken über mehrere Angriffsstellen im Körper und unterstützen dadurch den zu erzielenden Therapieeffekt. „In unseren Versuchen können wir jedoch noch genauer sehen, welche Wirkungen und Nebenwirkungen die siRNA entfaltet“, sagt Meyer, der selbst ein großes EU-Forschungsprojekt („RIGHT“) für die künftige siRNS-Therapie koordiniert.

Die mit dem Nobelpreis gekrönten Entdeckungen von Craig Mello und Andrew Fire haben trotz der neuen Erkenntnisse weiterhin Gültigkeit. In klinischen Studien zur Gentherapie werden Forscher aber in Zukunft wohl noch genauer hinsehen, um zu verhindern, dass sich ihre RNS-Schnipsel auf Abwege begeben.

Dagny Lüdemann