Medizin-Nobelpreis : Sieg durch K. o.

Der Medizin-Nobelpreis geht an Forscher, denen es erstmals gelang, Gene in Versuchstieren gezielt an- oder abzuschalten.

Hartmut Wewetzer
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Medizinischer Nutzen. Mäuse mit verändertem Erbgut zeigen, was defekte Gene bewirken.

Ungefähr 22.400 Gene enthält das Erbgut von Mensch und Maus. Nach dem genetischen Bauplan im Zellkern bildet sich unser Körper, arbeiten die Organe, denkt das Gehirn – und entwickeln sich, wenn es schief läuft, Krankheiten.

Welche Rolle spielt jede einzelne unserer Erbanlagen, was bedeutet es, wenn ein Gen nicht mehr intakt ist? Wer verstehen will, wie das Leben funktioniert und wie Krankheiten entstehen, der muss wissen, wie die Gene arbeiten.

Mit dem Medizin-Nobelpreis 2007 werden jene Forscher ausgezeichnet, die das wissenschaftliche Instrumentarium für die Antwort auf diese Fragen bereitgestellt haben. Es sind die Amerikaner Mario Capecchi (Universität von Utah in Salt Lake City/Howard Hughes Medical Institute) und Oliver Smithies (Universität von North Carolina, Chapel Hill) sowie der Brite Sir Martin Evans (Universität Cardiff). Sie teilen sich zu gleichen Teilen den mit 1,1 Millionen Euro dotierten Preis.

Die Forscher legten die Grundlagen für die gezielte genetische Veränderung von Mäusen. Dank ihrer Arbeit ist es möglich, in den Tieren einzelne Erbanlagen ein- oder auszuschalten (Knockout- Maus) und zu studieren, welche Folgen ein defektes Gen für den Körper hat.

Auf diese Weise wird die Maus zum „Modell“, um Krankheiten wie Krebs, Gefäßverkalkung und Diabetes besser zu verstehen. Bis zu den bahnbrechenden Arbeiten der Wissenschaftler war es nur schwer möglich, die Aufgaben einzelner Gene im Organismus zu studieren. 1989 wurde die erste Studie veröffentlicht, in der eine Versuchsmaus mit ihrer Technik verändert wurde: die erste „Knockout-Maus“ war geboren. Mittlerweile gibt es mehr als 500 „Mausmodelle“ allein für menschliche Krankheiten.

Zwar war die Maus bereits seit Jahrzehnten ein wichtiges Versuchstier für Genetiker. Mit Hilfe von Erbinformation aus Viren erzeugte man genetisch veränderte (transgene) Mäuse, aber die entsprechenden Verfahren waren ungenau und vom Zufall abhängig.

Dann stießen Mario Capecchi und Oliver Smithies unabhängig voneinander auf die „homologe Rekombination“. Mit diesem Ausdruck bezeichnet man den gegenseitigen Austausch genetischer Information bei mütterlichen und väterlichen Chromosomen während der Reifeteilung, also während der Bildung von Spermien und Eizellen in den Keimdrüsen.

Die Hypothese der Forscher: dieses genetische Austauschprogramm kann uns helfen, genau jene Erbanlagen in das Genom einzufügen, die wir studieren und verstehen wollen. Die Wissenschaftler nutzten also einen natürlichen Mechanismus, um der Natur auf die Schliche zu kommen. Denn das Austauschen von Erbinformation kann dazu benutzt werden, ein intaktes Gen gegen ein defektes einzuwechseln und zu studieren, welche Folgen das hat.

Allerdings gab es ein Problem. Die Säugetierzellen, in denen die Wissenschaftler Gene an- oder abschalteten, eigneten sich nicht, um vollständige Organismen zu erzeugen. An dieser Stelle kommt Martin Evans, der dritte Preisträger, ins Spiel. Evans arbeitete mit embryonalen Stammzellen der Maus. Also mit vielseitigen und unbegrenzt vermehrbaren Zellen, die aus einem frühen Embryo gewonnen wurden und sich noch in jede beliebige Gewebeart verwandeln konnten.

Evans Idee: Warum nicht genetisch veränderte Stammzellen benutzen, um Mäuse nach Maß zu erzeugen? Damit war die „Knockout“-Technik perfekt. Sie erfolgt in zwei Schritten: Zunächst werden die embryonalen Stammzellen einer Maus genetisch nach Belieben verändert Meist wird ein defektes Gen eingeführt und die entsprechende Erbanlage auf diese Weise ausgeschaltet, um deren Aufgabe im Körper zu studieren.

Dann werden die veränderten Stammzellen einem Mausembryo gespritzt (siehe Grafik) und aus den so erzeugten Tieren mit zwei verschiedenen Genomen, Chimären genannt, am Ende reinerbige Tiere mit der erwünschten genetischen Veränderung herausgezüchtet.

Das Verfahren ist über die Jahre immer weiter verfeinert worden. Die Auslese genetisch veränderter Zellen wurde verbessert, und es ist möglich, Gene nur in bestimmten Organen wie der Leber oder dem Herz zu aktivieren oder zu einem bestimmten Zeitpunkt „anzuknipsen“.

Es ist mittlerweile auch möglich, Gene gezielt auszutauschen. Einer der Pioniere ist der deutsche Immunforscher Klaus Rajewsky, der nach seiner Emeritierung 2001 die Uni Köln verlassen musste und nun an der Harvard-Universität in Boston arbeitet. Rajewsky hat menschliche Erbanlagen für das Immunsystem in Mäuse eingebaut, um besser zu verstehen, wie die Körperabwehr arbeitet und wie Krebs in Immunzellen entsteht. Leider ist der Wissenschaftler leer ausgegangen. Zumindest dieses Jahr.

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