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Moderne Medizin : Gene auf Rezept

05.01.2013 00:00 Uhrvon
Die erste Gentherapie ist jetzt in Europa zugelassen.Bild vergrößern
Die erste Gentherapie ist jetzt in Europa zugelassen. - Foto: SPL

Das Erbgut des Menschen direkt zu reparieren, ist ein Traum von Medizinern. Nun ist eine erste Gentherapie in Europa zugelassen worden. Von Hoffnungen und Hindernissen.

Am 14 September 1990 unternimmt ein Ärzteteam der Nationalen Gesundheitsinstitute der USA (NIH) im Bundesstaat Maryland den weltweit ersten Versuch, ein defektes Gen bei einem Menschen gezielt zu reparieren. Patientin ist die vierjährige Ashanti DeSilva. Das Mädchen leidet an einem ererbten schweren Immundefekt. Ihr Körper kann das Enzym Adenosindesaminase (ADA) nicht bilden, das für die Funktion von lebenswichtigen weißen Blutkörperchen, den T-Lymphozyten, nötig ist. Kinder, die diese seltene Erbkrankheit haben, leiden unter ständigen Infektionen. Viele sterben bereits im Säuglingsalter. Manchmal kann ein solcher Immundefekt durch eine Knochenmarksübertragung behandelt werden, doch für Ashanti gibt es keinen geeigneten Spender.

Darum gehen die Ärzte anders vor: Ashanti werden weiße Blutkörperchen entnommen, und mittels eines entschärften Schnupfen- oder Adenovirus, das als Genfähre dient, mit dem funktionsfähigen ADA-Gen beladen. Dann werden die Zellen im Labor vermehrt. Über einen Infusionsschlauch in ihrer Armvene erhält Ashanti die genetisch reparierten Zellen schließlich zurück.

Die Pioniertat weckt die Hoffnung auf eine neue Medizin, die fehlerhafte genetische Bauanweisungen in den Körperzellen durch intakte Kopien ersetzt und so Erbkrankheiten heilt. 22 Jahre später ist nun die erste Gentherapie in der westlichen Welt zugelassen worden. Im Oktober des vergangenen Jahres hat das vom niederländischen Unternehmen UniQure entwickelte Präparat „Glybera“ die Marktzulassung durch die Europäische Arzneimittelbehörde EMA und die EU-Kommission erhalten. Das Mittel soll die Lipoproteinlipasedefizienz (LPLD) heilen, eine Stoffwechselerkrankung die dazu führt, dass Patienten Fett im Blut nicht abbauen können. Die Therapie könnte schon in der zweiten Hälfte dieses Jahres in der EU eingesetzt werden. Ein Meilenstein der Medizin.

Doch „Glybera“ ist nicht der Vorbote einer Flut solcher Präparate. „Derzeit befinden sich die meisten gentherapeutischen Ansätze noch im Forschungs- und Entwicklungsstadium“, heißt es beim Verband Forschender Arzneimittelhersteller. Das zeigt auch ein Blick in das Register der weltweiten klinischen Gentherapiestudien. Es zählt 1843 klinische Erprobungen auf, die bislang durchgeführt wurden oder noch laufen. Wenige asiatische Länder werben bereits mit der Einführung erster Gentherapieprodukte. So China, das 2003 ein dort entwickeltes Gentherapeutikum zur Behandlung von Hals- und Kopfkrebs zugelassen hat. Ob und bei wie vielen Patienten es mit welchem Erfolg zur Anwendung kam, ist nicht bekannt. Auf den Philippinen wurde 2007 ein gentherapeutisches Mittel zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zugelassen, das von einem US-Unternehmen entwickelt wurde. Auch in diesem Fall gibt es keine öffentlich einsehbaren Daten.

Die erste Gentherapie in Europa könnte sich immer noch als Misserfolg herausstellen. Die EMA hatte zunächst die geringe Zahl von 27 Patienten bemängelt, die mit dieser Gentherapie in klinischen Studien behandelt worden waren. Nebenwirkungen seien deshalb nicht mit ausreichender Sicherheit erkennbar, argumentierte die Behörde. Der letztliche Entscheid zugunsten der Gentherapie fiel, weil es für einen Teil der Betroffenen keine Behandlungsalternative gibt. Die Patienten müssen nun genau beobachtet werden.

Die Gentherapie hat eine wechselhafte Geschichte hinter sich. Nach dem Hype der frühen 90er Jahre machte sich schnell Ernüchterung breit. Auf die Heilserwartungen folgten Misstrauen und Bedenken. Ashanti DeSilva etwa wurde durch die Therapie nicht dauerhaft geheilt. In einer Bewertung, die die NIH-Forscher fünf Jahre nach dem Eingriff im Fachjournal „Science“ veröffentlichten, kamen sie zu dem Schluss, dass einige der übertragenen Zellen noch immer das ADA-Enzym produzierten. Trotzdem benötigt sie, wie alle bisher mit der Gentherapie behandelten „ADA“-Patienten, regelmäßige Injektionen mit dem künstlich hergestellten Enzym.

Und es kam noch schlimmer. 1999 ließ sich der 18-jährige Jesse Gelsinger aus Arizona am Medical Center der University of Pennsylvania behandeln. Er litt an einer seltenen allerdings nicht tödlichen Erbkrankheit, dem Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel. Dabei kommt es zur Anhäufung giftigen Ammoniaks im Organismus. Gelsinger setzte seine ganze Hoffnung in die noch junge Gentherapie. Am 13. September wurden ihm Millionen Partikel eines Adenovirus übertragen, die jeweils mit einer Kopie der gesunden Form des OTC-Gens beladen waren. Kurz darauf traten bei Gelsinger schwere Entzündungsreaktionen auf. Vier Tage später versagten mehrere Organe, er starb.

Im selben Jahr wurden am Hôpital Necker des Enfants Malades in Paris elf Kinder behandelt, die an dem seltenen, erblichen Immundefekt X-SCID (Seltene kombinierte Immunschwäche) litten und deshalb in einem keimfreien Isolationszelt aufwuchsen. Die Forscher entnahmen den Kindern, für die es keine geeigneten Knochenmarkspender gab, Stammzellen aus dem Knochenmark, die sie im Labor mit Retroviren infizierten. Diese Viren waren so verändert, dass sie die korrekte Version des defekten Gens in die DNS der Stammzellen einbauten. Die veränderten Zellen erhielten die Patienten zurück. Zunächst sah es nach einem Erfolg aus. Zehn von elf Kindern entwickeln eine normale Immunabwehr. Dann erkranken vier Kinder an Leukämie.

Das Problem: Viele Viren bauen das gewünschte Gen an einer zufällig ausgewählten Stelle ins Erbgut ein. Dabei können sie zum Beispiel ein Gen zerstören, das die Zellteilung bremst. Oder das Virus baut sein Stück Erbgut nahe eines Erbbausteins ein, der die Zellteilung beschleunigt. In beiden Fällen kann das dazu führen, dass die Zelle sich immer schneller teilt, sie entartet. Der Patient bekommt Krebs. Viele Viren sind außerdem nicht besonders effizient darin, die Gene überhaupt in die Zellen einzubauen. Darum müssen hohe Mengen der Genfähren gegeben werden. Das erhöht das Risiko einer Entzündung oder Immunreaktion wie bei Jesse Gelsinger.

Aber die Forscher haben aus den Rückschlägen auch gelernt und die Genfähren weiter verbessert. Viele neuere Viren bauen ihre therapeutische Fracht nun gezielt in das Erbgut ein, an Stellen, die mit der Zellteilung nichts zu tun haben. Oder das Gen wird, wie bei „Glybera“, gar nicht mehr in das Erbgut eingebaut. „Unser Virus deponiert das Gen als zusätzliches Minichromosom im Zellkern, ohne die restlichen Gene zu verändern“, erklärte UniQure-Geschäftsführer Jörn Aldag gegenüber dem Deutschlandfunk.

LPLD ist eine seltene Erkrankung. Nur ein bis zwei Menschen unter einer Million sind betroffen. Sie haben einen Gendefekt ererbt, der bewirkt, dass ihre Leber kein funktionsfähiges Enzym Lipoproteinlipase (LPL) bildet. Dieses wird benötigt um im Blut gelöste Fettpartikel aus der Nahrung aufzuspalten. Weil das nicht funktioniert, sammelt sich Fett in den Blutgefäßen an und verstopft sie. Die Patienten haben ein sehr hohes Risiko, schon früh einen Schlaganfall oder einen Herzinfarkt zu erleiden. Deshalb müssen sie eine fettfreie Diät strikt einhalten. Nur für jene Betroffenen, die bedingt durch die Erbkrankheit zusätzlich an sehr schmerzhaften, chronischen Bauchspeicheldrüsenentzündungen leiden, gilt die Behandlungserlaubnis.

Sie sieht eine einmalige Spritze mit dem gentherapeutischen Präparat in die Muskulatur vor. Dabei werden Milliarden funktionsfähiger Versionen des LPL-Gens übertragen, die jeweils von vermehrungsunfähigen, adeno-assoziierten Viren in das Innere der Zellkerne verfrachtet werden. Dort wird das Gen dann abgelesen und nach seinen Anweisungen das Eiweiß LPL gebaut.

Die einmalige Gabe hat einen stolzen Preis: Pro Patient soll die Therapie etwa 1,2 Millionen Euro kosten. Dabei verweist das Unternehmen auf die enormen Forschungskosten und die vergleichsweise geringe Zahl von Patienten, die für die Therapie infrage kommen. Nun soll mit den einzelnen Staaten in der EU über die Zahlungsmodalitäten verhandelt werden. Auch in den USA und Kanada soll die Zulassung für das Medikament beantragt werden.

Trotzdem ist die Zulassung von Glybera ein bedeutender Fortschritt, glaubt Boris Fehse, Leiter der Forschungsabteilung Zell- und Gentherapie an der Klink für Stammzelltransplantation des Uniklinikums Hamburg-Eppendorf und Mitherausgeber des Berichts „Gentherapie in Deutschland“ im Auftrag der Berlin-Brandenburgischen Akademie der Wissenschaften: „Wir sehen vielversprechende gentherapeutische Ansätze bei seltenen ererbten Erkrankungen der Netzhaut, der Bluterkrankheit oder bei Ein-Gen- Erkrankungen des Immunsystems.“

Auch Christof von Kalle, Direktor am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg ist optimistisch. Fortschritte sieht er bei der gentherapeutischen Behandlung von Erkrankungen des Gehirns. So sei es erstmals mithilfe der Gentherapie gelungen die tödlich verlaufende Nervenkrankheit Adrenoleukodystrophie (ALD) zu heilen. Bei der durch den Film „Lorenzos Öl“ bekannt gewordenen Erbkrankheit kommt es zum raschen Untergang von Nervenzellen in Rückenmark und Gehirn. Für die Gentherapie baute das Team um Patrick Aubourg vom Hôpital Saint Vincent de Paul in Paris, das den Eingriff bereits 2009 durchführte, eine neuartige Genfähre. Diese basiert auf einem abgeschwächten Aids-Virus. Damit gelang es, das intakte ALD-Gen fest in das Erbgut der zuvor entnommenen Stammzellen zu integrieren. Die korrigierten Zellen erhielten die Patienten dann zurück. Bei drei von vier behandelten Kindern konnte so der Nervenverfall gestoppt werden. „Bis heute ist ihr gesundheitlicher Zustand stabil. Das ist ein großer Fortschritt“, urteilt von Kalle. Nach der Enttäuschung der vergangenen Jahre ist die Hoffnung zurückgekehrt.

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