Neurobiologie: Alzheimer-Frage neu betrachtet

Die Proteinplaques im Gehirn, die charakteristisch für Alzheimer sind, können sich extrem schnell bilden und scheinen der Ausgangspunkt für die weitere Degeneration des Gehirns zu sein - zumindest bei Mäusen.

Die Ergebnisse, die diese Woche in Nature (1) veröffentlicht wurden, tragen dazu bei, die Debatte, ob derartige Plaques Ursache oder Symptom von Alzheimer sind, zu beenden und könnten Auswirkungen auf die Behandlung der Krankheit haben.

"Das ist eine sehr interessante Geschichte", sagt Dennis Selkoe vom Brigham and Women's Hospital in Boston, Massachusetts, der früher in einem der Forschungsteams tätig war. Über die Frage, was zuerst da war, das Huhn oder Ei - Proteinplaques oder geschädigte Hirnzellen - wurde "seit Jahrzehnten gestritten", ergänzt er.

Der Streit drehte sich um Proteinansammlungen, Amyloid-ß genannt, die sich im Gehirn von Alzheimer-Patienten zusammenklumpen. Diese Proteinplaques sind von anormalen Neuronen und Mikroglia genannten Immunzellen umgeben.

Frühere Arbeiten mit Mäusen legten nahe, dass Amyloidplaques entscheidend für die Entwicklung der Krankheit sind, Wissenschaftler waren jedoch uneins darüber, ob diese Plaques die grundlegende Ursache der Erkrankung sind. Unklar war, ob die Plaques Mikroglia nach sich zogen oder ob die Mikroglia Plaques verursachte, erklärt Selkoe.

Neue Möglichkeiten

Um dieser Frage nachzugehen, verwendeten Bradley Hyman von der Harvard Medical School in Boston, Massachusetts, und seine Kollegen Mäuse, die eine Mutation trugen, die die Bildung von Amyloidplaques und neuronale Erkrankungen verursachte. Die Wissenschaftler ersetzten ein kleines Stück des Schädels durch ein Fenster, durch das sie die Plaqueentwicklung in den lebenden Mäusen beobachten konnten.

Zu ihrer Überraschung stellte sich heraus, dass sich die Plaques an einem einzigen Tag bilden können, wesentlich schneller als angenommen. "Die Plaques erschienen sehr, sehr schnell", sagt Eliezer Masliah von der University of California in San Diego, der nicht an der Studie beteiligt war. "Man ging davon aus, dass es eine Frage von Wochen oder Monaten sei."

Ein paar Tage, nachdem sich die Plaques gebildet hatten, sammelte sich Mikroglia um sie herum an. Nach zwei Wochen veränderte sich die Übertragung der umgebenden Neuronen in zunehmendem Maß. Masliah spekuliert, dass die Plaques möglicherweise Proteinfragmente abgeben, die sich über kurze Distanzen im Gehirn fortbewegen und Neuronen schädigen.

Der zeitliche Ablauf legt nahe, dass die Amyloidplaques die Akkumulation von Mikroglia verursachen, nicht umgekehrt, meint Selkoe. Hyman stellt sogar die Hypothese auf, dass Mikroglia das Wachstum der Plaques eher hemmt als die Plaques zu verursachen. "Nachdem sich ein Plaque erst einmal gebildet hat, verändert er seine Größe nicht mehr", erklärt er. "Das legt nahe, dass es einen aktiven Prozess gibt, der das Wachstum beschränkt."

Schnelles Handeln

Wissenschaftler warnen allerdings, dass sich die Arbeit mit Mäusemodellen nicht direkt auf den Menschen übertragen lässt.

Sollten sich Amyloidplaques bei Menschen jedoch ähnlich verhalten, könnte ihr rasantes Wachstum Auswirkungen auf die Entwicklung von Therapieoptionen haben, sagt Masliah. "Man braucht dann sehr effektive Komponenten, die die Bildung von Plaques sehr früh blockieren", meint er. Die Behandlung müsste prophylaktisch erfolgen oder extrem schnell wirksam sein, um einen Effekt zu haben. "Die Plaques entstehen so schnell, dass zu dem Zeitpunkt, zu dem wir die Patienten mit klinischen Manifestationen sehen, möglicherweise bereits viele dieser Läsionen bestehen."

Mehrere Therapieoptionen, die auf die Amyloidplaques zielen, sind bereist in der Entwicklung, darunter ein Phase-III-Trial eines Medikaments, das ein Enzym hemmt, das an der Amyloidproduktion beteiligt ist. Ergebnisse dieses Trials werden im Sommer erwartet, so Selkoe.

(1) Meyer-Luehmann, M. et al. Nature 451, 720-724 (2008).

/> Dieser Artikel wurde erstmals am 6.2.2008 bei news@nature.com veröffentlicht. doi: 10.1038/news.2008.551. Übersetzung: Sonja Hinte. © 2007, Macmillan Publishers Ltd

Heidi Ledford