Forschung : Medikamente aus dem Setzkasten

Forscher am Berliner Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie suchen Wirkstoffe mit neuen Methoden.

Kai Kupferschmidt
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Welches ist die richtige Substanz? In der Arbeitsgruppe von Jörg Rademann suchen die Mitarbeiter unter anderem nach neuen...Foto: Maj Britt Hansen

Medizinische Chemiker sind Suchende. Sie suchen nach Wirkstoffen, die Bakterien, Viren oder Tumoren angreifen und dabei das gesunde Gewebe möglichst wenig schädigen. Meistens geht es darum, wichtige Eiweiße der Krankheitserreger oder Krebszellen zu hemmen. Um dafür einen passenden Wirkstoff zu finden, tauchen medizinische Chemiker in die unendlichen Weiten des chemischen Raumes ein.

So nennen Forscher die Summe aller möglichen chemischen Verbindungen. Schätzungen zufolge gibt es bis zu 10Hoch200 Möglichkeiten, wie ein Molekül aufgebaut sein kann. Das ist eine Eins mit 200 Nullen. Wollte man alle diese Stoffe herstellen, reichte die Materie im Universum nicht annähernd aus. Die Zahl der Verbindungen, die zumindest theoretisch als Wirkstoff in Frage kämen, ist zwar viel kleiner, aber immer noch gigantisch. So haben Forscher errechnet, dass es bis zu 10Hoch62 potenzielle Wirkstoffmoleküle geben könnte.

„Das sind völlig unvorstellbare Zahlen“, sagt Jörg Rademann, Leiter der Forschungsgruppe Medizinische Chemie am Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin. Er hat eine neue Methode entwickelt, die eine Abkürzung durch diese unendlichen Weiten verspricht. Dafür lässt er die Eiweiße, die er angreifen will, ihre Angreifer selbst zusammensetzen – aus Fragmenten, die er ihnen anbietet. „Das ist ein bisschen wie Evolution, denn die Eiweißmoleküle selektieren die Kombination, die am besten wirkt.“

In der Regel irren Pharmakologen ohne Wegweiser durch den chemischen Raum. Um einen neuen Wirkstoff zu finden, folgen sie meist einem simplen Prinzip: eine Substanz nach der anderen testen. In den letzten Jahren wurde diese Methode in sogenannten Screenings perfektioniert. Dabei werden innerhalb weniger Tage Millionen Substanzen darauf getestet, ob sie eine erwünschte Wirkung haben.

Die Stoffe kommen in winzige Vertiefungen einer etwa handtellergroßen Platte. 384 solcher Vertiefungen befinden sich darauf. In jedes Loch kommt eine Substanz, die untersucht werden soll, und das Eiweiß, das der Pharmakologe hemmen möchte. Das kann ein Molekül sein, das Viren nutzen, um sich zu vermehren oder eines, mit dem Krebszellen den Körper dazu bringen, neue Blutgefäße zu bilden, um den Hunger des wachsenden Tumors nach Sauerstoff zu befriedigen. Die Platten werden von Robotern in der FMP-Screening-Abteilung von Jens-Peter von Kries nacheinander befüllt und getestet, während die Forscher auf die Ergebnisse warten – in der Hoffnung, den entscheidenden Treffer zu finden.

Es ist ein brachialer Ansatz. Für den Erfolg zählt vor allem eines: so viele Substanzen wie möglich zu testen. Deshalb streben die großen Akteure in der Pharmaszene ständig danach, noch mehr Substanzen in ihren Screenings testen zu können. „Einer der Gründe, warum viele Pharmafirmen fusioniert haben, ist, damit sie eine noch größere und bessere Substanzbibliothek aufbauen können“, sagt Rademann.

Mit seinem Ansatz will er die Screenings erleichtern. Denn es werden nicht mehr vollständige Substanzen getestet, sondern Bruchstücke. In einem ersten Screening sucht Rademann also nur die eine Hälfte des zukünftigen Wirkstoffes.

Als Ausgangspunkt benötigt er dafür ein Molekül, das bereits bekannt ist und das Eiweiß an der richtigen Stelle bindet, die Bindungstasche aber nur zur Hälfte ausfüllt. Häufig sind das Peptide, kurze Eiweißstücke, die sich als Wirkstoffe selbst nicht eignen, weil sie im Magen abgebaut werden. Dieses Peptid dient als Haken, um aus einem ersten Pool von Fragmenten, eines herauszufischen, das direkt daneben bindet.

In einem zweiten Screening lässt der Wissenschaftler das erfolgreiche Fragment zusammen mit dem Eiweiß nach einem zweiten, passenden Fragment suchen. Dazu wird ihm eine chemische Verbindung angebaut, die wie ein Haken funktioniert. An allen Fragmenten, die im zweiten Durchgang genutzt werden, befindet sich eine entsprechende Öse, in die er einrasten kann. Der Trick dabei: Im Wasser allein reagieren Haken und Öse nicht miteinander. Erst wenn sie nebeneinander genau in die Bindungstasche desEiweißes passen, findet die Reaktion statt und aus den beiden Bruchstücken bildet sich ein Wirkstoff. Dynamisches Ligationsscreening nennt Rademann dieMethode.

Der Vorteil: Werden in zwei Schritten je 1000 Fragmente getestet, so haben die Forscher eine Million Kombinationen getestet. „Wenn Sie kleine Moleküle, also Fragmente, testen, können Sie die riesige Menge an molekularen Kombinationsmöglichkeiten viel besser abdecken, als mit großen Molekülen“, sagt Rademann.

Auch andere hätten schon Screenings mit Fragmenten gemacht, sagt er. „Die haben dann eben ein Fragment gefunden und noch eines, aber dann hatten sie ein Riesenproblem, nämlich: die beiden sinnvoll miteinander zu verknüpfen.“ Das sei ein äußerst aufwändiger Prozess, bei dem mehrere Chemiker systematisch das Molekül verändern müssten, bis sie eine Kombination finden, die tatsächlich funktioniert. „Wir nutzen einfach das Eiweiß selbst als Schablone, die vorgibt, wie zwei Fragmente zusammen passen.“

Erstmals gezeigt hat Rademann die neue Methode beim Corona-Virus. Der Erreger der Lungenkrankheit Sars, deren Ausbreitung im Jahr 2003 viel Aufregung verursachte, benutzt wie die meisten Viren einen Trick, um sein Erbgut möglichst klein zu halten: Es verschachtelt viele Gene ineinander. Hat es eine Zelle infiziert, wird das gesamte Virusgenom abgelesen und in eine lange Eiweißkette übersetzt, aus dem ein spezialisiertes Molekül dann die einzelnen Eiweiße herausschneidet. Für diese molekulare Schere wollte Rademann mit seiner neuen Methode einen Hemmstoff finden.

„Wir haben im ersten und zweiten Schritt je 284 Fragmente getestet und tatsächlich ein sehr gutes Molekül gefunden.“ Erste Untersuchungen in Affenzellen haben gezeigt, dass der Stoff tatsächlich die Ausbreitung des Virus hemmen kann. Rademann hofft, dass das Molekül eines Tages auch beim Menschen Anwendung findet.

Um möglichst erfolgreich zu sein, müssen jedoch die Substanzen, die im Screening verwendet werden, gut ausgewählt sein. Darum hat sich Rademann mit der Chemieinformatikgruppe von Ronald Kühne am FMP zusammengesetzt und die Wirkstoffe, die weltweit verwendet werden, einmal statistisch ausgewertet.

„Bestimmte Muster sind offenbar besonders erfolgreich in der Medizin und tauchen immer wieder auf“, sagt Rademann. Die 562 Strukturen, die sie bei ihrer Auswertung immer wieder fanden, hat er dann zur Basis der Bibliothek gemacht, die er beim Screening benutzt. „So wollen wir eine kleine Sammlung von Fragmenten testen, die in der Kombination möglichst gute Ergebnisse geben.“

Rademann hofft, nun auch bei anderen Krankheiten fündig zu werden. So hat er bereits einen Hemmstoff für ein wichtiges Tumoreiweiß gefunden und in Zukunft will er auch nach Wirkstoffen gegen das Dengue-Virus suchen. Die Grenzen der Methode sind noch nicht klar.

„Wir arbeiten auch daran, sie weiterzuentwickeln und mit drei oder vier Fragmenten zu arbeiten“, sagt Rademann. Das sei zwar sehr kompliziert, aber prinzipiell machbar. „Bei vier Fragmenten würde ein Screening mit tausend Bruchstücken insgesamt eine Billion Kombinationen testen.“ In den unendlichen Weiten des chemischen Raumes könnte es also bald ein paar mehr Abkürzungen geben.

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