Eine neue Biologie für neue Therapien?: „Die Evidenz ist da“

Dewpoint wurde in Dresden und Boston gegründet, nun will die Firma in Berlin, auf dem Bayer-Gelände in Wedding, einen dritten Standort eröffnen. Warum?
Stephen Hale: In Dresden haben wir das Max-Planck-Institut für Zellbiologie und Genetik, und das ist ein großartiger Rekrutierungspool. Aber es ist limitiert aus einer industriellen Perspektive, von der Art der Fachleute, die wir anstellen können. Wir wollen eine diverse, inklusive Gemeinschaft innerhalb der Firma bilden, die uns einen wissenschaftlichen und intellektuellen Vorteil verschafft. Wir hatten zwar keine Schwierigkeiten bisher, solche Leute in Dresden anzuwerben, die Hälfte unserer Mitarbeiter dort stammt aus Deutschland, die andere nicht, ein guter Mix. Aber Berlin ist eine Metropole, hat eine breitere Bevölkerung, und es dürfte dort einfacher sein, hochqualifizierte Forscher nach Berlin zu locken. Berlin ist eine Stadt, wo man leben will, sie ist dynamisch, pulsierend. Und außerdem sitzt dort Bayer …

Bayer hat im November eine Kooperation mit Dewpoint verkündet, die mit einer Zahlung von 90 Millionen Euro einhergeht.
Hale: Bayer hat einen großen Standort in Berlin und es ist einfacher, die Zusammenarbeit auszubauen, wenn wir vor Ort sind.

Warum meint Dewpoint, und Bayer offenbar auch, dass sich die Biologie der Tröpfchen, der Kondensate, nutzen lässt, um Medikamente zu entwickeln?
Hale: Um in einer Zelle eine bestimmte Funktion auszuführen, müssen an der richtigen Stelle zur richtigen Zeit und in der richtigen Menge Moleküle zusammentreffen. Dafür nutzen Zellen Kondensate. Es ist ein Weg, solche Prozesse zu kompartimentalisieren. Und zwar in einer dynamischen Art und Weise. Zellorganellen wie ein Zellkern oder ein Mitochondrium, die permanent von Membranen umgeben sind, sind stabiler, aber dafür nicht so variabel. Kondensate werden gebildet, wenn sie gebraucht werden, und dann aufgelöst. Wie eine Mini-Fabrik, die kurzzeitig aufgebaut wird, dann tut, was sie tun soll, und dann wieder abgerissen wird. Der Vorteil ist, dass es sehr wenig Energie kostet, diese Kondensate zu bilden, und sie können in Millisekunden oder Sekunden gebildet werden, je nachdem, was ihre Funktion ist. Aber der Vorgang, durch den sie gebildet werden, wird sehr genau reguliert, denn sie führen sehr wichtige Prozesse in den Zellen aus, wie etwa die Transkription von Genen, aber auch sehr viele andere zelluläre Vorgänge. Wenn Kondensate also eine breite biologische Funktion haben, dann kann man sich gut vorstellen, dass sie auch in Krankheiten involviert sind, wenn sie nicht funktionieren. Das kann man sich zunutze machen über einen sehr großen Bereich von Krankheiten und Indikationen hinweg.

© Tsp/Julia Schneider/Manuel Kostrzynski

Mit welchen Techniken erforscht Dewpoint Kondensate?
Hale: Für uns ist es sehr wichtig zu wissen, wie ein Kondensat zusammengesetzt ist. Nur so können wir herausfinden, was der erfolgversprechendste Ansatz ist, das Wissen über die Kondensate in eine Therapie umzusetzen. Wir haben ein Analysewerk, das wir „D.Map“ nennen, mit dem sich die Proteinzusammensetzung eines Kondensats bestimmen lässt, welche Komponenten bei einer Erkrankung fehlen oder zu häufig vorkommen, sodass wir sagen können, welches sich lohnt für eine Medikamentenentwicklung.
Mark Murcko: Solche Techniken, um gewissermaßen die Bauteilliste eines Kondensats zu erstellen, haben einige Labors entwickelt. Aber das ist eine Heidenarbeit. Für uns ist es wichtig, das sehr viel schneller und sehr zuverlässig zu machen. Deshalb verwenden wir viel Zeit, diese Technik weiterzuentwickeln.

Dewpoint hat sich auf die Bereiche neurodegenerative Erkrankungen und Krebs spezialisiert. Warum?
Murcko: Es gibt eine Reihe von wissenschaftlichen Veröffentlichungen, dass Kondensate an der Entstehung von ALS und Demenz beteiligt sind, aber auch an Huntington, Parkinson und Alzheimer.

Die Theorie ist, dass diese flüssigen oder gel-artigen Kondensate verhärten können und die Ablagerungen, die Beta-Amyloid-Plaques, in Nervenzellen bilden, die man bei Alzheimer-Patienten beobachten kann. Ist Dewpoints Ansatz, nach Wirkstoffen zu suchen, die diese Verhärtung rückgängig machen, oder suchen Sie nach Substanzen, die die Entstehung der Plaques verhindern?
Murcko: Das ist eine der Herausforderungen. Die ehrliche Antwort ist: Es ist nicht klar, was die beste Strategie ist. Manche Leute argumentieren, dass die Zellen die Plaques bilden, um sich zu schützen, dass es sich also um einen Schutzmechanismus handelt.

Mäuse, die im Zuge ihrer alzheimerähnlichen Erkrankung Plaques entwickeln, scheint es besser zu gehen als jenen ohne ...
Murcko: Ja. Eine sinnvolle Strategie wäre es, Zellen zu untersuchen, in denen Kondensate verhärten, und dann nach Wirkstoffen zu suchen, die diese Verhärtung wieder auflösen. Und wir tun das auch. Aber ob das nun die Strategie sein wird, mit der wir eine Therapie gegen Alzheimer finden, kann niemand wissen. Deshalb arbeiten wir mit den führenden Forschungslabors zusammen und auch mit Experten für die Entwicklung von Medikamenten wie bei Bayer.

Dass es Kondensate gibt und dass sie eine so wichtige Rolle in den Zellen spielen, ist seit kaum fünf Jahren bekannt und vieles ist noch nicht erforscht. Ist es nicht zu früh, jetzt schon eine Firma zu gründen, um auf Basis dieses lückenhaften Wissens Medikamente zu entwickeln?
Murcko: Vor zwei Jahren war das Konzept der Kondensate und der Phasenseparation noch umstritten. Inzwischen ist es wohl von den meisten Forschern als Tatsache akzeptiert. Es gibt zwei Gründe, warum es nicht zu früh ist zu versuchen, daraus neue Therapien zu entwickeln. Zum einen gibt es genug Evidenz, dass neurodegenerative Erkrankungen und Krebs mit defekten Kondensaten zusammenhängen können. Man kann buchstäblich beobachten, wie Mutationen in bestimmten Proteinen dazu führen, dass Kondensate sich nicht richtig verhalten. Außerdem haben Forschungsergebnisse von Richard Young, einem unserer Gründer vom Whitehead Institut in Cambridge, gezeigt, dass bekannte Krebsmedikamente ihre Wirkung in Kondensate entfalten. Einige davon interagieren sogar mit den „Intrinsisch Desorganisierten Domänen“ (IDR) der Proteine, den Regionen, die für die Bildung von Kondensaten zuständig sind. Und wir verstehen inzwischen auch viel besser, wie die Proteine über diese IDRs miteinander kommunizieren, gewissermaßen die Grammatik der Kondensation.

Sie suchen nach Wirkstoffen, die Einfluss auf Kondensate nehmen. Gehören dazu auch RNA-Moleküle, also die Schwestermoleküle der Erbsubstanz DNA?
Murcko: Viele Proteine in Kondensaten haben Regionen, über die sie mit RNA-Molekülen in Kontakt treten. Und es gibt keinen Grund anzunehmen, dass nicht auch RNA-Therapien ein Weg sind, um therapeutisch wirksam Einfluss auf Kondensate zu nehmen. Es gibt viele Möglichkeiten.

Mit RNA könnte man spezifischer sein.
Murcko: Das eigentliche Ziel ist es, eine bestimmte Komponente aus dem Kondensat herauszuziehen. Oder die Struktur einer Komponente leicht zu verändern, sodass sie nicht mehr in der gleichen Weise im Kondensat funktioniert wie vorher. Also je nachdem, wie der Zusammenhang zwischen der Krankheit und dem Kondensat ist, muss die Strategie der Therapie angepasst werden.