Gentherapie: RNA bekämpft HIV

Kurze RNA-Stücke können helfen, eine HIV-Infektion bei Mäusen zu unterdrücken, so Wissenschaftler, die eine Methode entwickelt haben, bei der mit Hilfe von Antikörpern RNA in Immunzellen eingeschleust wird.

Mit Kombinationen antiretroviraler Medikamente sind große Fortschritte in der Behandlung und Kontrolle von HIV-Infektionen gemacht worden, doch diese Medikamente bringen auch Nachteile mit sich. Unangenehme Nebenwirkungen und die Notwendigkeit, komplizierte Therapieregimes strikt einzuhalten, führen allzu oft zu einem Therapieversagen.

Methoden der RNA-Interferenz (RNAi), die gezielt bestimmte virale Gene angreifen, schienen eine vielversprechende Alternative zu sein. Entsprechende Forschung wurde jedoch durch die Limitationen der zur Verfügung stehenden Tiermodelle der HIV-Infektion behindert.

Nun haben Machbarkeitsstudien mit neueren Mausmodellen gezeigt, dass es möglich ist, HIV mit Hilfe von siRNA (short interfreing RNA) zu bekämpfen. Priti Kumar und ihre Kollegen an der Harvard Medical School in Boston arbeiteten mit Mäusen, denen ein eigenes Immunsystem fehlte und denen die Wissenschaftler menschliche hämatopoetische Stammzelle zugeführt hatten, aus denen alle Arten von Blutzellen entstehen - sodass ein Immunsystem entstand, das dem menschlichen sehr ähnelt.

In der Forschungsarbeit, die in Cell (1) veröffentlicht wurde, wurden Antikörper verwendet, um die siRNA in die wichtigsten Immunzellen einzuschleusen, die Ziel von HIV sind. In einigen konnte so die Virusinfektion dramatisch reduziert werden.

Dreifacher Angriff

Die in der Studie verwendeten Antikörper binden an CD7-Proteine auf der Oberfläche von T-Zellen, weißen Blutzellen, die eine Schlüsselfunktion im Immunsystem einnehmen und zu den Zellen zählen, die in erster Linie von HIV infiziert werden. Die Wissenschaftler koppelten die Anti-HIV-siRNA an diese Antikörper, die die Stränge dann in die T-Zellen einschleusten.

Es wurde drei verschieden siRNA verwendet. Eine stoppt die Produktion der Oberflächenrezeptorproteine, durch die HIV in die Zelle gelangt, in der Zelle; die anderen beiden zielen auf die Gene des HI-Virus' ab und verhindern die Virusreplikation, nachdem es dem Virus gelungen ist, in die Zelle einzudringen.

"Beide prophylaktischen und therapeutischen Regimes erwiesen sich als erfolgreich. Offenbar hinderten die siRNAs das Virus daran, in die meisten T-Zellen einzudringen, und verhinderten seine Replikation, wenn es ihm gelang, in die Zelle vorzudringen", erklärt Kumar. Solche mehrgleisigen Vorgehensweisen reduzieren darüber hinaus das Risiko, dass das Virus resistent gegen die Behandlung wird.

"Insgesamt sehe ich in dieser Arbeit den Machbarkeitsnachweis", sagt John Rossi vom Beckman Research Institute of the City of Hope in Duarte, Kalifornien, der ebenfalls zu RNAi-Therapien arbeitet. "Es ist eine Strategie, die für den klinischen Einsatz an Menschen weiterentwickelt werden kann."

Alternativen

"Dieser Ansatz dürfte dabei helfen die virale Belastung von Menschen, die nicht auf die übliche HAART [highly active antiretroviral therapy] ansprechen, zu reduzieren", meint Ramesh Akkina von der Colorado State University in Fort Collins. Er merkt jedoch an, dass die Kombination Antikörper-siRNA ineffektiv werden könnte, sollte sie unerwünschte Reaktionen des Immunsystems provozieren.

Andere Arbeitsgruppen haben einen anderen Ansatz für die Verwendung von siRNA gegen HIV gewählt. Ein in Gene Therapy (2) veröffentlichter Beitrag berichtet über eine Pilotstudie, in der ein Lentivirus-Vektor verwendet wurde, um Anti-HIV-RNAi in hämatopoetische Stammzellen einzuschleusen, die dann Mäusen zugeführt wurden. Als die Forscher reife T-Zellen entnahmen und im Labor dem HI-Virus aussetzten, war das Ausmaß der viralen Infektion geringer als in den Kontrollproben.

"Der Vorteil dieser Methode liegt darin, dass eine einzige Applikation genetisch modifizierter Zellen ausreicht, um kontinuierlich HIV-resistente Zellen im Körper zu produzieren", erklärt Akkina. Klinische Studien zum letztgenannten Vorgehen laufen weiter im City of Hope Medical Center in Kalifornien.

(1) Kumar P. et al. Cell 134, 1-10 (2008). (2) Ter Brake O. et al. Gene Therapy, advance online publication, doi:10.1038/gt.2008.124 (2008).

Dieser Artikel wurde erstmals am 7.8.2008 bei news@nature.com veröffentlicht. doi: 10.1038/news.2008.1018. Übersetzung: Sonja Hinte. © 2007, Macmillan Publishers Ltd

Weitere Informationen: Erfolge und Hindernisse der RNA-Interferenz

Tim Sand