Transplantationsmedizin : Pavian lebt länger als ein halbes Jahr mit Schweineherz

Gentechnisch angepasste Schweineherzen überleben zum ersten Mal bis zu 195 Tage in Affen. Die klinische Anwendung beim Menschen rückt näher.

Schwein haben. Für Patienten mit schweren Herzerkrankungen wäre es ein Glück, wenn Schweineherzen nach jahrzehntelanger Forschung endlich als Ersatz für das defekte Pumporgan einsetzbar gemacht werden könnten.
Schwein haben. Für Patienten mit schweren Herzerkrankungen wäre es ein Glück, wenn Schweineherzen nach jahrzehntelanger Forschung...Foto: dpa/Cathrin Müller

Sie sind rosig und sie grunzen und quieken, wie es Schweine nun mal tun. Und doch ist das Borstenvieh, eine Mischung aus „Deutscher Landrasse“ und „Großen Weißen“, in einem komfortablen Stall nördlich von München etwas ganz besonderes. Seit Jahren versucht hier Eckhard Wolf, Leiter des Moorversuchsguts des Instituts für Tierzucht und Biotechnologie der Münchner Ludwig-Maximilians-Universität, Schweine gentechnisch so zu verändern, dass ihre Organe transplantiert und vom Immunsystem des Menschen toleriert werden können. Jetzt zeigen Versuche, dass solche Schweineherzen tatsächlich länger als drei Monate und sogar bis zu 195 Tage im Körper von Pavianen überdauern und ihren Dienst tun. „Ein Meilenstein auf dem Weg zur klinischen Anwendung“, sagt Wolf.

Akute Abwehrreaktion überlistet

Mehr als 400 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz hätten in Deutschland 2017 eine Herztransplantation gebraucht. Nur 269 der lebensrettenden Operationen waren möglich – zumeist aufgrund von Mangel an Spenderorganen. Da Schweineherzen den menschlichen ähneln, hoffen Forscher und Ärzte schon lange darauf, dass nach jahrzehntelanger Forschung endlich „Xenotransplantationen“ möglich werden – das Verpflanzen tierischer Organe, um Patienten zumindest solange am Leben zu halten, bis menschliche zur Verfügung stehen.

Doch leider reagiert die menschliche Körperabwehr mit der sofortigen Zerstörung nichtmenschlicher Organe, der „hyperakuten Abstoßung“. Auf der Oberfläche der Schweinezellen sitzen Moleküle, die von den Immunzellen des Menschen als fremd erkannt werden. Diese müssen entfernt werden, bevor an eine Xenotransplantation gedacht werden kann. Die Schweine, die im Moorversuchsgut gezüchtet werden, tragen also gentechnische Veränderungen, die – wenn man so will – Schweinefleisch verträglicher für den Menschen machen, so dass das fremde Gewebe im Patienten nicht nur überlebt, sondern auch seine Funktion erfüllen kann: Pumpen im Fall einer Herztransplantation.

Weniger Schwein, mehr Mensch

Eine der wichtigsten Veränderungen betrifft das Gen für ein Enzym, das gewissermaßen die für Schweine typischen Markierungen auf die Oberfläche der Zellen malt, die „alpha1,3-Galaktosyltransferase“. Organe von Schweinen, denen dieses Gen fehlt, werden nach einer Xenotransplantation vom Immunsystem nicht mehr so aggressiv angegriffen.

Doch das allein reicht nicht. Zwei weitere Genveränderungen brauchte es, um im Moorversuchsgut Schweine heranwachsen zu lassen, deren Herzen in Pavianen nicht mehr nur maximal 57 Tage, sonder bis zu 195 Tage funktionierten, wie die Forscher jetzt im Fachblatt „Nature“ berichten. So führten die Forscher ein menschliches Gen (hCD46) ins Schweineerbgut ein, wodurch die Oberfläche der Schweinzellen den Immunzellen des Patienten noch ein Stück „menschlicher“ erscheint. Außerdem muss die Blutgerinnung im Schweineherz den Bedingungen im Menschen angepasst werden, wozu Veränderungen im Thrombomodulin-Gen nötig sind.

Spezielle Nährlösung hält Herzen frisch

Allerdings sind es nicht allein gentechnische Kniffe, die die Xenotransplantation jetzt in die Nähe der klinischen Anwendbarkeit gebracht haben. Der von der Deutschen Forschungsgemeinschaft mit 13 Millionen Euro geförderte Verbund „Biologie der xenogenen Zell-, Gewebe- und Organtransplantation“, in dem Grundlagenforscher und Ärzte eng zusammenarbeiten, fand auch heraus, dass die Schweineorgane während der Transplantation besser nicht wie gewöhnlich in einer eiskalten Lösung konserviert werden sollten. Eine auf acht Grad Celsius temperierte nährstoff-, sauerstoff- und hormonangereicherte Blut-basierte Flüssigkeit schonte die Organe besser.

Dennoch starben die Versuchstiere anfangs nach etwa 40 Tagen. Die Schweineherzen, die aufgrund des Größenunterschieds zwischen Pavian und Schwein aus jungen, sechswöchigen Ferkeln stammten, wuchsen weiter. Dieses Problem löste das Forscherteam um den Herzchirurgen Bruno Reichart, der den Verbund gemeinsam mit Eckhard Wolf leitet, indem es das Herzwachstum medikamentös bremste. „Das Problem ist bei Menschen nicht relevant, weil Herzen von ausgewachsenen Schweinen verwendet würden, die dann auch nicht weiter wachsen“, sagt Wolf. Doch um die Organe in den Versuchstieren mindestens drei Monate am Leben zu halten und so per Definition die Machbarkeit von Xenotransplantationen zu beweisen, waren die Behandlungen nötig. So lebten vier der insgesamt fünf Affen mindestens drei Monate, zwei sogar sechs Monate. Nur einer starb bereits nach 51 Tagen.

Erste Tests am Menschen noch nicht geplant

Ob und wann erste Tests der Schweineherzen an Patienten machbar sind, da mag sich Eckhard Wolf lieber noch nicht festlegen. „Technisch möglich wäre es jetzt wohl.“ Doch seit eine Firma in den USA schon in den 1990ern behauptet hatte, bereits im Jahr 2000 würden viele Menschen mit Schweineherzen herumlaufen, halte man sich mit Prognosen zurück. „Das verursacht nur Enttäuschungen, und dieser Schritt, ein Schweineherz einem Menschen einzusetzen, sollte sehr sorgfältig vorbereitet werden.“ Ein Fehler, und die Arbeit vieler Jahrzehnte wäre zunichte gemacht.

Den Richtlinien der Internationalen Gesellschaft für Herz-Lungen-Transplantationen zufolge wären erste klinische Versuche am Menschen ohnehin erst dann zu rechtfertigen, wenn in Experimenten an Pavianen 60 Prozent der Tiere drei Monaten überleben und die Versuchsreihe „mindestens 10 Tiere umfasst, die für diesen Zeitraum überleben und es Hinweise gibt, dass längeres Überleben möglich ist“, schreibt der Herzspezialist Christoph Knosalla vom Deutschen Herzzentrum Berlin in einem begleitenden Kommentar in „Nature“. Zum anderen, so Wolf, werden die Schweine im Moorversuchsgut zwar bereits unter außergewöhnlich hohen Hygienestandards gehalten, so dass sie etwa frei von Cytomegalie-Viren sind, die Patienten womöglich gefährlich werden könnten. Für eine klinische Anwendung müssten die Tiere daher in speziellen Containern aufgezogen werden, bevor ihnen Organe entnommen werden können.

Retroviren im Schweineerbgut

Nicht alle Hürden sind durch Hygiene zu überwinden. Bislang stecken im Erbgut von Schweinen Gene von Retroviren, sogenannten Pervs. Zwar gibt es keine Berichte, dass diese Viren Nebenwirkungen ausgelöst hätten in Patienten, denen in Einzelfällen Schweinegewebe transplantiert wurde. Dennoch könnten Zulassungsbehörden fordern, das Schweineerbgut von diesen Genabschnitten zu befreien. Dass das prinzipiell möglich ist, hat die Forschergruppe von George Church an der Harvard-Universität in Cambridge, Massachusetts, vor einiger Zeit mit Hilfe der Gen-Schere Crispr/Cas9 an Schweinezellen gezeigt.

Knosalla stellt in seinem Kommentar auch die Frage, ob Xenotransplantationen angesichts der rasanten Entwicklung mechanischer, künstlicher Pumpen überhaupt nötig sind. „Bislang war Xenotransplantation solchen Alternativen unterlegen, weil die Organe nicht lange genug überlegt haben“, räumt Wolf ein. Das habe sich nun geändert. „Denn die Nebenwirkungen solcher Pumpen können durchaus dramatisch sein: Blutungen, Infektionen, Herz-Versagen, Hirninfarkte – und einige der Geräte machen einen Lärm wie eine Betonmischmaschine.“ Organe aus Tieren sind an die Anforderungen, die der unablässige Transport von Blut stellt, hingegen angepasst. „Das spricht dafür, dass wir die Möglichkeiten der Xenotransplantation weiter erforschen sollten.“

Autor

Twitter

Folgen Sie unserer Wissen und Forschen Redaktion auf Twitter: 

8 Kommentare

Neuester Kommentar
      Kommentar schreiben