Zeitung Heute : Seltene Lungenkrankheit bei Kindern im Visier der Forschung

Carsten Rudolph erhält den mit 1,5 Millionen Euro dotierten BioFuture-Preis für einen einzigartigen Ansatz in der Gen-Therapie

Isabel Pasch

Carsten Rudolph plant in der Gentherapie eine kleine Revolution. „Soweit ich weiß, bin ich der Erste, der ein komplettes Gen für die Gentherapie verwendet“, sagt der Pharmazeut, der jüngst den BioFuture-Preis des Bundesministeriums für Bildung und Forschung erhalten hat. 1,5 Millionen Euro stehen dem 32-jährigen Wissenschaftler zur Verfügung, um fünf Jahre lang an einem Projekt zur gentherapeutischen Behandlung der angeborenen Lungenkrankheit „humaner Surfactant Protein-Mangel“ zu arbeiten. Die Lungenkrankheit wird durch einen Mangel eben jenes Proteins in den so genannten Typ-II-Zellen der Lungenalveolen verursacht. Bei gesunden Menschen wird das Protein hSP-B in die Schleimschicht eingebaut, die die Lungenbläschen auskleidet. Es bewirkt, dass die winzigen Lungenbläschen beim Ausatmen nicht kollabieren und verkleben. Bei fünf Neugeborenen pro Jahr in Deutschland funktioniert dieser Schutzmechanismus nicht. Kinder, die mit dieser Erbkrankheit geboren werden, werden in der Regel nur ein Jahr alt.

Auch wenn die Krankheit vergleichsweise selten ist, „handelt es sich bei dem hSP-B-Defekt jedoch um eine Krankheit mit sehr gutem Modellcharakter, um die Möglichkeiten einer sicheren Gentherapie zu testen“, erklärt der Habilitand am Institut für Pharmazie der FU. Denn erstens existiere bereits ein gentechnisch veränderter Mäusestamm, der alle für den Menschen klinisch relevanten Symptome der Krankheit zeigt. Ein weiterer Vorteil, gerade diesen Defekt zu untersuchen, ist die Größe des hSP-B-Gens, das ihn auslöst. „Die meisten menschlichen Gene sind so groß, dass man sie nicht einfach ,verpacken‘ und einschleusen kann. Weniger wichtige Teile werden daher bei Experimenten herausgeschnitten. Doch oft weiß man nicht genau, was diese Teile tun“, so Rudolph. Im Fall von hSP-B kann das vollständige Gen, inklusive der den Genen vorgeschalteten Regulatoren, sowie den kodierenden und den nicht kodierenden Genabschnitten verwendet werden. „Dies macht das Projekt absolut einzigartig und wir hoffen, dass es ein wichtiger nationaler Vorsprung auch im Hinblick auf die kommerzielle Verwertung der Gentherapie werden könnte“, sagt der Nachwuchswissenschaftler.

Die Idee der Gentherapie ist zwar über dreißig Jahre alt. Entwickelt wurde sie in Bezug auf Erbkrankheiten, bei denen defekte Gene zu schweren Krankheitsbildern führen. In der Theorie besteht sie darin, ein defektes Gen durch ein gesundes zu ersetzen. Um das Gen in den Körper des Patienten einzuschleusen, verwenden Forscher in der Regel abgeschwächte nicht vermehrungsfähige Viren, in die sie das Gen einbauen. Doch mit der Verwendung von Viren sind bestimmte Probleme verbunden: immunologische Abwehrreaktionen des Körpers, kleine Aufnahmekapazitäten der Viren für die Fremd-DNA sowie unkontrollierter Einbau der DNA in das menschliche Genom, was zu genotoxischen Effekten führen kann. Das heißt, ein Gen kann durch den Einbau der eingeschleusten DNA zerstört oder ein ungewünschtes aktiviert werden.

Carsten Rudolph will in seinem Projekt all diese Probleme umgehen. Die Gen-Größe sei im Fall des Surfactant-Protein B keine Schwierigkeit. Anstelle von Viren verwendet er ein künstliches Polymer als Delivery-System. Dieses Molekül bindet die DNA und formt Nanopartikel, die dann in Form eines Aerosol-Sprays in die Lungen eingebracht werden sollen. Idealerweise nehmen die Typ-II-Zellen der Lungen die Nanopartikel auf und schleusen sie in den Zellkern weiter. Mit Hilfe eines in den USA entwickelten Verfahrens, das mit einer Phagen-Intergrase arbeitet, soll sichergestellt werden, dass die DNA an solchen Stellen im menschlichen Genom eingebaut wird, wo sie keine anderen aktiven Gene zerstört oder beeinflusst. Bei den Typ-II-Zellen, in die das Gen eingebracht werden soll, handelt es sich um Stammzellen, das heißt Vorläuferzellen der sie umgebenden Lungenzellen. Wenn die Integration des Gens erfolgreich verläuft, wäre damit auch sichergestellt, dass das gesunde hSP-B-Gen weiterhin in allen Lungenzellen produziert wird.

Vorarbeiten mit dem Aerosol-Spray existieren bereits, auch das künstliche Polymer ist schon mit so genannten Reportergenen ersatzweise getestet worden und erzielt ausreichende Transferraten. Mit dem Mausmodell existiert eine gute Grundlage, um die verschiedenen Faktoren zusammenzufügen und zu testen.

Carsten Rudolph und sein Team haben nun fünf Jahre Zeit am Kinderspital der Ludwig-Maximilian Universität in München die Gentherapie weiter voran zu bringen. Was danach kommt, wisse er noch nicht, sagt Rudolph. Die Habilitation an der Freien Universität Berlin hofft er bis dahin erreicht zu haben.

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