Studien zur bakteriellen Virulenz : Waffe weg, Mikrobe!

Professor Stephan Sieber erhält für seine Forschung zur Virulenz von Bakterien den Klung-Wilhelmy-Wissenschaftspreis 2016.

Catarina Pietschmann
Der Preisträger und sein Team. Stephan Sieber diskutiert mit seinen Mitarbeitern an der Technischen Universität München die weiteren Schritte auf dem Weg zur Entwicklung von Substanzen, die die Infektionskraft von Krankheitserregern hemmen.
Der Preisträger und sein Team. Stephan Sieber diskutiert mit seinen Mitarbeitern an der Technischen Universität München die...Foto: Astrid Eckert /TUM

Krankheitserreger sind zwar klein, aber nicht dumm. Wenn es ums nackte Überleben geht, passen Bakterien sich an, und resistente Stämme entstehen. Die klassischen Waffen gegen Infektionskrankheiten werden deshalb zunehmend stumpf. Mit dem gegen Methicillin resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) werden selbst Reserveantibiotika kaum noch fertig. Alle bislang von der Medizin anvisierten Schwachpunkte von Bakterien – ihre Zellwandsynthese, Proteinsynthese oder DNA-Replikation – werden langsam unverwundbar. Höchste Zeit, nach einer neuen Achillesferse zu suchen.

Stephan Sieber, Professor für Organische Chemie an der Technischen Universität München, hat eine gefunden. Es gelang ihm, ein Enzym zu blockieren, das eine zentrale Rolle bei der Toxin-Synthese in Bakterien spielt. Das eigentlich Gefährliche an einer Infektion sind nämlich nicht die Erreger selbst, sondern die Giftstoffe, die sie produzieren.

Meist sind es Hämolysine, also Proteine, die die roten Blutkörperchen des Patienten zerstören. Ohne die Toxine sinkt die Infektionskraft (Virulenz) der Mikroben drastisch. Bedrohliche Infektionskeime werden zu harmlosen Pappkameraden, mit denen die Immunabwehr spielend fertig wird.

Protein-Profiling funktioniert wie Angeln

Nicht Töten – sondern Entwaffnen lautet also die Devise. Sieber gelang es nicht nur, von Naturstoffen abgeleitete Wirkstoffe für diesen Therapieansatz zu optimieren. Er klärte auch den Wirkmechanismus genau auf. Für seine Forschung wird der Wissenschaftler am 10. November mit dem diesjährigen Klung-Wilhelmy-Wissenschaftspreis der Freien Universität Berlin ausgezeichnet.

Die mit 75 000 Euro verbundene Auszeichnung wird im jährlichen Wechsel an Physiker und Chemiker verliehen und gehört zu den höchstdotierten privat finanzierten Preisen für junge deutsche Spitzenforscher. Die Jury würdigt damit Siebers „fundamentale Studien zur bakteriellen Virulenz sowie die Synthese naturstoff-inspirierter Substanzen zur Bekämpfung pathogener Bakterien“.

Großvater und Vater des 40-Jährigen waren bereits Chemiker. Klar, dass er zunächst „in Opposition“ zum Fach ging. Doch das Interesse war stärker, und so studierte Stephan Sieber in seiner Heimatstadt Marburg ebenfalls Chemie. Multienzymkomplexe, die in der Natur eine riesige Bandbreite an Naturstoffen erzeugen, waren Thema seiner Diplomarbeit.

„Mich interessierte, ob man diese Enzyme nicht auch nutzen kann, um im Labor zyklische Naturstoffe herzustellen – was rein chemisch nicht so einfach ist“, erinnert er sich. Während der Promotion bei Professor Mohamed A. Marahiel, die ihn auch an die Harvard Medical School nach Boston zu Enzymspezialist Christopher T. Walsh führte, probierte Sieber das aus.

Den Zugang zu neuen Therapiekonzepten öffnete ihm dann eine noch recht junge Technologie, die er während seiner Postdoc-Zeit bei Benjamin Cravatt am Scripps Research Institute im kalifornischen La Jolla kennenlernte.

Das von Cravatt entwickelte aktivitätsbasierte Protein-Profiling (ABPP) funktioniert im Prinzip wie Angeln. Nur dass der „Teich“ der Protein-Pool (Proteom) eines Lebewesens ist und der „Wurm“ ein Wirkstoff, an dem chemisch noch ein Farbstoff – quasi als „Blinker“ – befestigt wurde.

Immer wieder hatte er die Protease ClpP am Haken

Dasjenige Protein, an das der Wirkstoff binden kann, „beißt an“. Mithilfe raffinierter Reinigungsmethoden lässt sich der Fang aus dem Proteingemisch herausziehen, identifizieren und weiter untersuchen. „Wir fischten damals meist mit Wirkstoffen im Proteom von Krebszellen“, sagt Sieber.

Zurück in Deutschland und ausgestattet mit einem Emmy-Noether-Stipendium der Deutschen Forschungsgemeinschaft, machte sich Sieber an der Ludwig-Maximilians-Universität München auf die Suche nach ganz besonderen Ködern. Um damit nach bislang unbekannten Schwachstellen von Bakterien zu fahnden. Dass deren Toxin-Synthese solch ein wunder Punkt sein könnte, erkannte Sieber zufällig. „Die ersten Antibiotika waren beta-Lactame wie das Penizillin. Es war naheliegend zu schauen, was es in der Richtung noch so gibt.“ Lactone sind Lactamen strukturell ähnlich. Siebers Team synthetisierte also eine ganze Reihe von Lactonen, baute daraus Köder und warf die Angel nach Proteinen des MRSA-Keims Staphylococcus aureus aus.

Immer wieder hatte er die Protease ClpP am Haken. Man wusste bereits, dass sie zu den „Housekeeping-Enzymen“ gehört, also Stoffe abbaut, die die Zelle nicht mehr braucht. Doch offenbar hatte sie noch eine zweite Aufgabe: Bakterien, denen das Gen für dieses Enzym fehlt, erzeugen keine Toxine mehr, stellte Sieber bald fest.

„Wenn wir mit unseren Lactonen ClpP blockieren, sollte die Virulenz der Bakterien drastisch sinken“, folgerte er. Und das tat sie! Nach Lacton-Therapie konnten multiresistente Staphylokokken roten Blutkörperchen nichts mehr anhaben. Doch es gab ein Problem. „In Mausstudien sahen wir zwar einen schnellen Rückgang von Hautabszessen unter der Behandlung. Doch die Lactone waren zu instabil, um sie intravenös oder als Tablette einzusetzen.“ Im Blut wurden sie rasch abgebaut und damit wirkungslos.

"Das Molekül ist Spitze!"

Gemeinsam mit Max-Planck-Forscher Herbert Waldmann in Dortmund screente Sieber eine Bibliothek von 100 000 Wirkstoffen nach stabilen ClpP-Blockern. Wieder gab es Treffer – und weitere Rückschläge. Doch auch die mechanistischen Untersuchungen am Enzym machten Fortschritte und brachten schließlich den Erfolg. „Wir erkannten, dass die Protease mit einem anderen, sehr ähnlichen Enzym (ClpX) interagiert.“ In einem weiteren Screening suchte Sieber nun akribisch nach Substanzen, die den Komplex aus beiden Enzymen effektiv hemmten und wurde fündig.

„Das Molekül ist Spitze! Es reduziert die Virulenz und ist im Blut völlig stabil.“ Und das Beste: Resistenzen seien nicht zu erwarten, denn die Bakterien hätten keinen Vorteil davon, weil der Wirkstoff ihr Leben nicht bedrohe, sagt Stephan Sieber. Mit Kollegen in Braunschweig will er nun die Wirksamkeit der Substanz an Mäusen testen.

Siebers Team entdeckte übrigens noch eine zweite Therapieoption: Bevor die Toxine den Erreger verlassen, bekommen sie eine Art Laufzettel angehängt, ein Signalpeptid. „Beim Durchtritt durch die Zellwand wird das Peptid von einem Enzym kontrolliert und wieder abgespalten. Und dieses Enzym, eine Signalpeptidase, können wir ebenfalls manipulieren.“ Durch ein modifiziertes Krebsmedikament: Es bringt die Zellbiologie der Bakterien so durcheinander, dass sie ihr Selbstmordprogramm aktivieren.

„Dieser Wirkstoff ist also ein klassisches Antibiotikum“, erklärt Sieber, „überraschenderweise eines, wogegen grampositive Bakterien, zu denen auch die Staphylokokken gehören, nicht resistent werden.“ Warum, ist noch unklar.

Auch die Politik hat die Notwendigkeit neuer Konzepte gegen Infektionen erkannt und die Pharmaunternehmen „ins Gebet genommen“. Nach längerer Abstinenz wollen einige wieder in die Forschung einsteigen. Damit ist das Problem aus Siebers Sicht aber noch nicht gelöst: „Es besteht eine große Innovationslücke zwischen dem, was akademische Gruppen entwickeln, und dem Abschluss der präklinischen Phase für ein Medikament.“ Bevor nämlich Industriepartner einstiegen und klinische Studien durchführten, seien umfangreiche toxikologische Tests erforderlich, „und das ist für Universitäten viel zu teuer“.

Der Druck, diese Lücke zu schließen, zum Beispiel durch ein Bundesinstitut, sollte jedoch groß genug sein. Bereits im Jahr 2013 starben weltweit mehr als 700 000 Menschen an simplen Infektionen. Weil gegen ihre multiresistenten Erreger einfach kein Medikament mehr half.

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