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Früher diagnostizieren. Wenn Ärzte nur anhand von Symptomen seltene Erbkrankheiten feststellen sollen, sind sie oft überfordert. Die computergestützte Analyse tausender Gene soll das erleichtern und Familien jahrelange Untersuchungen ersparen.

© picture alliance / dpa

Schneller zur Diagnose: Googeln im Genom

Über 20.000 Gene stecken im Erbgut. Ein neue Technik hilft, das eine defekte zu finden, das krank macht.

Die Zähne stehen schief, die Beine machen ein O und allzu leicht fängt sich der Siebenjährige Infektionen ein. Tag für Tag landen in der Kinderklinik der Charité Patienten mit seltenen Erkrankungen und einer langen Liste von Symptomen. Zwar wissen Ärzte, dass etwa 80 Prozent auf einen Gendefekt zurückzuführen sind, doch oft lässt sich trotz teurer Untersuchungen keine Diagnose stellen. Denn niemand kann die Anzeichen aller 7000 bekannten Erbkrankheiten kennen. Jahrelang ziehen die Eltern von Arzt zu Arzt, bis eine Diagnose fest steht – 14 Jahre im Fall einer Muskelschwäche, durchschnittlich. So selten jede einzelne Erbkrankheit ist, zusammengerechnet leiden in Deutschland viele Patienten darunter, laut der Allianz Chronischer Seltener Erkrankungen 30 Millionen Menschen EU-weit – oft ohne Diagnose. Berliner Forscher stellen jetzt im Fachblatt „Science Translational Medicine“ ein computergestütztes Verfahren vor, das Ärzten auf Basis einer Analyse von 3000 Genen das Diagnostizieren erleichtert.

Exom statt Genom

Seit Jahren, seit es nicht mehr Millionen kostet, das Erbgut eines Menschen zu entziffern, versuchen Mediziner die Technik zur Diagnose von Erbkrankheiten einzusetzen. Doch mit mehr als 5000 Euro ist es noch immer ein teures Unterfangen, das ganze Genom zu sequenzieren. 2010 nutzten Humangenetiker erstmals eine Technik, bei der nur jene 1,5 Prozent des Erbguts analysiert werden. Sie enhalten die rund 20.000 Gene des Patienten: das Exom. Man spart sich 98,5 Prozent, in denen ohnehin keine Geninformationen gespeichert sind, und reduziert die Kosten auf etwa 800 Euro.

„Trotzdem sind auch Exomanalysen in der klinischen Anwendung beim einzelnen Patienten bislang nicht praktikabel“, sagt Stefan Mundlos, Humangenetiker an der Berliner Charité. Denn wenn der Computer die Exomdaten mit einem „normalen“ Referenzerbgut vergleicht, dann variieren die Patientengene in der Regel in 30 000 DNS-Bausteinen. Die meisten davon sind harmlos, ändern bestenfalls die Form der Nase. Doch welche ist die krankheitsauslösende? Bisher können Softwareprogramme jene 200 Mutationen herausfiltern, die tatsächlich als krankheitsauslösend infrage kommen. „Doch ein Arzt kann sich nicht wochenlang hinsetzen und überprüfen, ob diese 200 Genvarianten zum Krankheitsbild des Patienten passen“, sagt Mundlos.

Deshalb hat sein Team gemeinsam mit Charité-Kollege Peter Robinson das System „Phenix“ entwickelt. Es besteht aus einem Computerprogramm namens „Human-Phänotyp Ontologie“ (HPO), das Robinson entwickelt hat. HPO schlägt anhand von Symptomen, die ein Arzt in den Computer tippt, eine Liste von Erbkrankheiten zur Diagnose vor. Allerdings nur jene, für die der Computer in den Sequenzdaten von rund 3000 ausgewählten Genen eine krankheitsauslösende Mutation gefunden hat. Nur von diesen Genen wissen Forscher bislang, dass Änderungen ihrer DNS-Bausteine zu Erbkrankheiten führen. „Alle anderen 17 000 Gene, über die wir nichts wissen, lassen wir weg“, sagt Mundlos, denn selbst wenn sich eine Mutation fände: „Was ich nicht kenne, kann ich auch nicht diagnostizieren.“

Der Vorteil des Systems sei nicht nur, dass der Preis im Vergleich zum kompletten Exom weiter sinkt, schwärmt Mundlos, sondern dass zudem die Zahl der möglichen Krankheitsursachen auf ein Dutzend oder weniger reduziert wird. Wie zum Beweis tippt der Arzt die Symptome des siebenjährigen Patienten in das Phenix-Programm ein. 30 Sekunden später spuckt das Programm das Ergebnis aus: Wie bei einem Google-Ranking werden die Erbkrankheiten zuerst gelistet, die sowohl den Symptomen als auch den Genveränderungen im Erbgut am besten entsprechen. „Platz drei, das klingt plausibel“, sagt Mundlos. Dem Jungen fehlt ein DNS-Baustein im Gen NHS auf dem X-Chromosom – Ursache des Nance-Horan-Syndroms. Auf den anderen Plätzen schlägt das Programm Krankheiten vor, die Mundlos rasch ausschließt. „Der Computer ist nicht perfekt, deshalb muss immer ein Experte die Vorschläge bewerten“, betont er.

25 Prozent der harten Nüsse geknackt

25 Prozent der harten Nüsse geknackt

Von 100 Patienten ohne Diagnose, laut Mundlos die „harten Nüsse“, hat Phenix inzwischen über 25 zu einer Diagnose verholfen – und der Aufwand sei dafür so gering, dass sich das System für den hektischen klinischen Alltag eigne, betont der Arzt. Nicht immer müssen dafür 3000 Gene sequenziert werden. „Wenn die Symptome auf einen Defekt im Fettstoffwechsel hindeuten, dann sind nur drei Gene nötig, bei Herzrhythmusstörungen wären es 50.“

„Das ist der richtige Weg“, sagt Thorsten Marquardt, der an der Uniklinik für Kinder- und Jugendmedizin in Münster auf die Diagnose und Behandlung seltener Erkrankungen spezialisiert ist. Zurzeit überprüft Marquardt die Ergebnisse einer Exom-Sequenzierung per Hand. „Das dauert viele Stunden.“ Es sei ein „großer Fortschritt“, wenn das ein Computerprogramm übernehmen könnte. „Wir werden das mal ausprobieren.“

So sehr es Patienten und Eltern erleichtert, nach Jahren endlich eine Diagnose gestellt zu bekommen – in den seltensten Fällen können Ärzte die Krankheit dann auch ursächlich behandeln oder gar heilen. Denn noch viel seltener als die seltenen Erkrankungen werden Medikamente dagegen entwickelt. „Aber wir können die Therapie entsprechend dem Wissen über die Krankheit anpassen“, sagt Mundlos. „Wenn bei dem Patienten aufgrund des Gendefekts Knochen nicht normal verheilen, dann kann das gut gemeinte Begradigen von O-Beinen böse Folgen haben.“

Zögerliche Krankenkassen

Das Gesundheitssystem ist mit dem Ansturm der neuen Erbgutanalysetechniken jedoch noch überfordert. Zwar wird die Analyse eines einzelnen Gens von den Krankenkassen übernommen. Doch bei Exom- oder Genomanalysen stellen sich die Kassen noch quer. Seit zwei Jahren wird in den zuständigen Ausschüssen des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) darüber diskutiert, ob und unter welchen Bedingungen Exom- oder Genomanalysen von den Kassen in Zukunft übernommen werden können, sagt Klaus Zerres von der Deutschen Gesellschaft für Humangenetik: „Wir sind nicht glücklich über die langwierigen Abläufe, denn es gibt gute Verfahren, die wegen der fehlenden Abrechnungsmöglichkeit nicht angewandt werden.“ Mitte diesen Jahres sei eine Novelle der Gebührenordnung für Genanalysen geplant gewesen, die aber ins nächste Jahr verschoben wurde. Doch Zerres hat auch Verständnis für den G-BA: Es gibt inzwischen viele Genanalysemethoden, bei denen Hunderte und Tausende von Genen entziffert werden, sowohl um Erbkrankheiten als auch Tumoren zu untersuchen. Dabei fallen Massen von Daten an, die nicht immer sinnvoll und für den Patienten hilfreich interpretiert werden können. „Die Geldgeber müssen Zeit haben, zu prüfen, wie ausgereift die Techniken sind und ob sie die Diagnose oder Therapie wirklich verbessern“, sagt Zerres. Sei es sinnvoll, jede der jährlich etwa 57 000 Frauen mit Brustkrebs einer 5000 Euro teuren Gendiagnostik zu unterziehen? Und für welche Kinder wäre eine Genanalyse mit Phenix hilfreich, für welche nicht? „Zwei Prozent aller Kinder haben einen Intelligenzquotienten unter 70, soll bei jedem der Test auf eine geistige Behinderung gemacht werden?“

Derzeit addieren sich die Kosten für Genanalysen wie bei Phenix zu den Ausgaben für die vorherigen Untersuchungen der Patienten. Doch in Zukunft will Mundlos die Gendiagnostik an den Anfang des Diagnosemarathons stellen. Damit könnten nicht nur jahrelange, kostspielige Diagnoseversuche gespart werden, meint Mundlos: „Ich bin mir sicher, dass das auch die Zahl der Diagnosen bislang unerkannter Krankheitsursachen drastisch erhöhen wird.“

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