Suche im Erbgut von Tumoren: Vier bis fünf Mutationen treiben Krebszellen an

In einem bisher einzigartigen Projekt hat ein internationales Konsortium von Wissenschaftlern aus dem Erbgut von fast 2700 Krebsproben wichtige Erkenntnisse über die Genetik von Krebszellen gewonnen. Sie haben, wie sie sagen, den Krebs "katalogisiert". Dadurch wollen sie die biologischen Veränderungen in der Entwicklung von Krebszellen besser verstehen, um daraus im nächsten Schritt Therapien zu entwickeln.

Ihre Resultate präsentieren die mehr als 700 Wissenschaftler in sechs Studien in "Nature" und in weiteren 16 in verwandten Fachmagazinen. Auch die Berliner Charité und das Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in Buch waren beteiligt.

Das Erbgut – Stück für Stück

Tumorzellen wandeln sich ständig: um in fremde Gewebe einzuwachsen, andere Organe zu erreichen und das Immunsystem auszutricksen. Das alles ist getrieben von Mutationen im Erbgut der Zellen. Diese aufzuspüren und zu dokumentieren, ist eine der wichtigen Waffe im Kampf gegen die weltweite Krebsepidemie, an der mehr als acht Millionen Menschen pro Jahr sterben.

Insgesamt gibt es im menschlichen Genom rund drei Milliarden Basenpaare – jedes davon kann mutieren. "Um herauszufinden, wie Zellen wirklich entarten, müssen wir wichtige von unwichtigen Mutationen unterscheiden", sagte Roland Schwarz, Leiter der Arbeitsgruppe Evolutionäre und Krebsgenomik am MDC

In einer einzigen Probe können Wissenschaftler allerdings nur wenige dieser Veränderungen sehen. Zudem hatten sie sich bisher vor allem auf Gene konzentriert, die den Code für Proteine enthalten. Es gibt aber auch Bereiche der DNA, die keine solchen Baupläne tragen, sondern das Ablesen der Gene steuern.

Untersuchen Forscher auch diese Stücke, zumal bei vielen Proben, gewinnen sie einen detaillierteren Eindruck von der komplexen Biologie des Krebses. Die Technik dieser Genomsequenzierung – auf englisch "whole genome sequencing" – hat in den vergangen Jahren enorme Fortschritte gemacht.

Das Ergebnis ist beeindruckend. Einen guten Überblick gibt die Arbeit von Peter Campbell, Krebsforscher am Wellcome Sanger Institut nahe des britischen Cambridge, und seinen Kollegen (PDF).

Katastrophen im Genom

Die Wissenschaftler des Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) genannten Konsortiums präsentieren Analysen von 38 verschiedenen Tumoren, die von fast 1500 Männern und knapp 1200 Frauen im Alter von 1 bis 90 Jahren stammen.

Algorithmen durchforsteten die Erbgutsequenzen von Tumorzellen und verglichen sie mit denen in gesunden Körperzellen derselben Personen. Um die nötige Rechenpower bereitzustellen, verteilten die Forscher mehrere hundert Terabytes an Daten auf 13 Rechenzentren auf drei Kontinenten. Der Krebskatalog kam mit Hilfe von Cloud Computing zustande.

Demnach enthielt das Erbgut der Tumoren, die die Forscher untersuchten, durchschnittlich vier bis fünf "Treibermutationen". Das sind Veränderungen, die der Tumorzelle einen entscheidenden Wachstumsvorteil gegenüber anderen Zellen bringen, wodurch der Krebs besonders effektiv wuchern kann. Nur in fünf Prozent der Tumoren fanden sie keine solchen Mutationen.

Und die Treibermutationen können – wie eine Gruppe um Moritz Gerstung vom European Bioinformatics Institute in Cambridge (GB) herausfand, Jahre vor der Krebsdiagnose auftreten. Das könnte ein möglicher Ansatz sein, Krebs früher zu erkennen.

Zusätzlich fanden die Forscher in etwa 20 Prozent der Geschwüre Spuren regelrechter "Katastrophen" im Erbgut – Tausende von Änderungen im gesamten Genom. Auch solche Ereignisse können Zellen Überlebensvorteile verschaffen und sie zu Tumorzellen machen.

„Ein Meilenstein für die Onkologie“

Die anderen Studien widmen sich jeweils bestimmten Aspekten des Datensatzes. Zum Beispiel, Treibermutationen in Bereichen von Genen zu finden, die nicht für Eiweiße kodieren. In zwei anderen Studien beschreiben Wissenschaftler ihre Suche nach Signaturen, speziellen Mustern von Erbgutveränderungen, zum Beispiel durch Umwelteinflüsse.

Es gelang den Forschern, 97 neue Signaturen zu finden. Manche von ihnen traten zum Beispiel häufiger auf, wenn DNA-Reparaturgene mutiert waren. Auch davon erhoffen sich die Forscher einen besseren Einblick in die Krebsentstehung.

Alle Ergebnisse der Analysen sind im Internet frei zum Download verfügbar. "Zusammen werden sie der Schlüssel dazu sein, die volle genetische Komplexität von Krebs zu verstehen", schreiben Marcin Cieslik und Arul Chinnaiyan in einem Kommentar in „Nature“.

"Diese Studien sind ein Meilenstein für die Onkologie", sagte Ulrich Keilholz, Direktor des Charité Comprehensive Cancer Center, dem Tagesspiegel. "Die Daten helfen uns sehr, bei Patienten mit schwierig zu behandelnden Tumoren die Diagnostik fokussierter und damit schneller zu machen." Dadurch, dass man nun besser wisse, welche Gene man untersuchen muss, lassen sich Mutationen rascher aufspüren, so der Mediziner.

Großprojekt in Berlin geplant

An sich sei die Beobachtung, dass viele Tumoren mehrere Treibermutationen besitzen, zwar nicht neu, sagte Keilholz. "Aber der Katalog hilft uns auch, neue effektive Kombinationen von Krebsmedikamenten zu entwickeln."

Das ist in der Tat zu hoffen. Denn den klinischen Verlauf bei einzelnen Patienten und wie sie behandelt wurden, konnten die Wissenschaftler mit den Daten nicht analysieren. Genau das wäre aber eine große Hilfe, denn damit könnten sie den Einfluss der gefundenen genetischen Veränderungen auf den Verlauf der Krebserkrankung untersuchen – personalisierte Medizin also. Ein riesiges Projekt, bei dem genau das an mehr als 100.000 Patienten geprüft werden soll, läuft bereits.

Auch in Berlin soll bald ein neues Großprojekt starten – um bessere Krebsmedikamente zu entwickeln und zu verhindern, dass Krebszellen gegen die Therapie resistent werden. Dafür soll das Proteom von Krebszellen untersucht werden, also die Gesamtheit der Proteine der Zellen.

Denn die Forscher wissen, dass nur jene Mutationen biologisch wirksam werden, die dann auch in Proteine übersetzt werden. Zusammen mit dem MDC und dem Berlin Institute of Health (BIH) hat die Charité gerade eine Förderzusage vom Bundesforschungsministerium erhalten, sagt Keilholz: "Davon versprechen wir uns in einigen Jahren einen ähnlich relevanten Proteinkatalog, um die Krebsmedizin zu verbessern."